高纯度的化合物及化合物的纯化或制备方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度的式(I)化合物，式(I)其中R1、R2、X和n如本文所定义；以及式(I)化合物的纯化或制备方法。本发明专利技术的纯化方法或制备方法可得到高纯度且高收率的目标产物。到高纯度且高收率的目标产物。到高纯度且高收率的目标产物。

【技术实现步骤摘要】
高纯度的化合物及化合物的纯化或制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物及其纯化或制备方法，具体涉及高纯度的化合物及化合物的纯化或制备方法。

技术介绍

[0002]冠状病毒在系统分类上属冠状病毒属（Coronavirus），冠状病毒是具有包膜的正链RNA病毒。由于2003年严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS）和2012年中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome, MERS）的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019）为新发急性呼吸道传染病，由SARS
‑
CoV
‑
2（又称2019
‑
nCoV）引发，其自2019年12月底爆发，截至当前已经造成全球超2亿人感染，超400万人死亡，目前已成为全球性重大公共卫生事件，对全球社会经济也带来了重大的影响。
[0003]2019新型冠状病毒(2019
‑
nCoV)是以前从未在人类中发现的冠状病毒新毒株。目前，针对新型冠状病毒感染，临床上以支持治疗为主，无特异抗病毒药物可用。鉴于疫情的严峻形势，目前迫切需要切实有效的治疗手段。

技术实现思路

[0004]现有技术（Yuto Unoh et al.,
ꢀ“
Discovery of S
‑
217622, a Noncovalent Oral SARS
‑
CoV
‑
2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID
‑
19”, J. Med. Chem., 2022）公开了可用于治疗COVID
‑
19的候选化合物S
‑
217622的制备方法，其中该化合物的制备方法中步骤d收率（25%）低，后处理操作复杂，不适合工业化大生产。
[0005]除了现有技术存在的上述问题以外，本专利技术人经重复试验后还发现，上述文献中公开的步骤d目标产物的纯度约为86%，不能满足制药要求。
[0006]基于以上所述，本专利技术提供了解决上述问题的技术方案。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种高纯度的式(I)化合物，
式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，式(I)化合物的纯度≥95.0%。
[0008]在本专利技术的第二方面，提供了一种高纯度的式(I)化合物，式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%。
[0009]在本专利技术的第三方面，提供了一种式(I)化合物的纯化方法，
式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，包含以下步骤：(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，任选地加热、搅拌和/或冷却，随后过滤，得到式(I)化合物。
[0010]在本专利技术的第四方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，包括本申请所述的纯化方法，其还包括以下步骤：(a) 使式(II)化合物
式(II)其中，R
’
为C1‑
C6烷基；R2、X和n如式(I)中所定义；与式(III)化合物式(III)其中，R1和X如式(I)中所定义；反应得到式(I)化合物。
[0011]在本专利技术的第五方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，式(I)其中
R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，包括本申请所述的纯化方法，还包括以下步骤：(a) 使式(II)化合物式(II)其中，R
’
为C1‑
C6烷基；R2、X和n如式(I)中所定义；与式(III)化合物式(III)其中，R1和X如式(I)中所定义；在助溶剂存在下反应，得到式(I)化合物。
[0012]在本专利技术的第六方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，
式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，包括本申请所述的纯化方法，还包括以下步骤：(a) 使式(II)化合物式(II)其中，R
’
为C1‑
C6烷基；R2、X和n如式(I)中所定义；与式(III)化合物
式(III)其中，R1和X如式(I)中所定义；在分批加入的碱存在下反应，得到式(I)化合物。
[0013]在本专利技术的第七方面，提供了本申请所述的式(I)化合物或根据本申请所述的纯化方法或制备方法制备的式(I)化合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
[0014]与现有技术相比，本专利技术的纯化方法或制备方法可得到更高纯度且更高收率的目标产物即式(I)化合物。
[0015]采用本专利技术所述的高纯度的式(I)化合物用于制备其富马酸固体形式时，能够更容易得到纯度在99%以上的富马酸固体形式，并能够使其富马酸固体形式的流动性好，不易聚结，抗结块性好，满足药用标准的同时更有利于制剂开发。而且，本专利技术所述的高纯度的式(I)化合物更有利于形成其富马酸固体形式。
附图说明
[0016]图1是对比实施例1制备的化合物的HPLC图谱。
[0017]图2是实施例1制备的化合物的HPLC图谱。
[0018]图3是实施例5制备的化合物的HPLC图谱。
[0019]图4是实施例9制备的化合物的HPLC图谱。
[0020]图5是实施例11制备的化合物的HPLC图谱。
[0021]图6是实施例15制备的化合物的富马酸固体形式的HPLC图谱。
具体实施方式
[0022]出于本专利技术的目的，除非另外说明，本申请所使用的术语具有以下含义：术语“卤素”、“卤素原子”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，特别是溴、氯或氟，优选氯或氟。
[0023]术语“C1‑
C6烷基”表示具有具体指定的碳原子数（例如一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子）的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2
‑
甲基丁基、1
‑
甲基丁基、1
‑
乙基丙基、1,2
‑
二甲基丙基、新戊基、1,1
‑
二甲基丙基、4
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度的式(I)化合物，式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，式(I)化合物的纯度≥95.0%。2.一种高纯度的式(I)化合物，式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%。3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于，式(I)化合物为白色固体。
4.一种式(I)化合物的纯化方法，式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，包含以下步骤：(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到式(I)化合物。5.根据权利要求4的纯化方法，其特征在于，包含以下步骤：(i) 将待纯化的式(I)化合物在混合溶剂中重结晶；和(ii) 将步骤(i)所得固体在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到式(I)化合物；或(ii) 将待纯化的式(I)化合物在一种或多种溶剂中分散，随后过滤，得到固体；和(i) 将步骤(ii)所得的固体在混合溶剂中重结晶。6.根据权利要求4或5的纯化方法，其特征在于，在步骤(ii)中，在过滤前还包括加热、搅拌和/或冷却。7.根据权利要求4或5的纯化方法，其特征在于，步骤(ii)中，加热温度为40
‑
80℃；步骤(ii)中，冷却温度为0
‑
35℃；和/或，步骤(ii)中，溶剂选自水、C1‑
C6烷基醇、二C1‑
C6烷基醚和/或C1‑
C6烷基酮。8.根据权利要求5的纯化方法，其特征在于，步骤(i)还包括将所得重结晶固体进行过滤；和/或，步骤(i)和/或(ii)还包括将固体进行干燥。9.根据权利要求5的纯化方法，其特征在于，步骤(i)中，所述混合溶剂为C1‑
C6卤代烷烃、C1‑
C6烷基酸、二C1‑
C6烷基醚中任意两种的混合物。10.根据权利要求4
‑
9中任一项的纯化方法，其特征在于，式(I)化合物的纯度≥95.0%；在式(I)化合物中，单个杂质含量小于0.1%；
和/或，式(I)化合物为白色固体。11.一种式(I)化合物的制备方法，式(I)其中R1和R2各自独立地为C1‑
C6烷基；X为卤素；n为1
‑
5；其特征在于，包括权利要求4
‑
10中任一项的纯化方法，其还包括以下步骤：(...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏伟业，杨建楠，吴小涛，赵涛涛，王浩，李超，曲蕾，王斌，
申请(专利权)人：南京济群医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：