用于在体内从生物分子中裂解标记的试剂制造技术

本文公开多个化合物、多个组合及多个试剂盒，其可用于更快速地从一受试者，优选地为一人类中去除放射性核素。所述多个化合物、多个组合及多个试剂盒亦可用于增加在一受试者，优选地为一人类的靶向成像或靶向放射治疗中的一标记的肿瘤与血液的比率，或更快速地及/或方便地实现此种增加。方便地实现此种增加。方便地实现此种增加。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在体内从生物分子中裂解标记的试剂


[0001]本专利技术涉及多个化合物、多个组合及多个试剂盒，用于从一受试者中的(生物)分子的成像或放射治疗标记的裂解，例如，为了诸如靶向成像及靶向放射治疗的目的，而施予所述受试者的(生物)分子。

技术介绍

[0002]在医学诊断、成像及放射治疗的许多领域中，期望将一药剂，例如一放射治疗剂或一诊断(例如成像)剂选择性地递送至诸如一患者的一受试者体内的一特定部位或一受限区域。一器官或一组织的靶向通常通过将所需的成像或放射治疗标记(即，放射性核素)与一靶向剂结合来实现，所述靶向剂与细胞表面结合或促进感兴趣的靶位点处或附近的细胞摄取。用于靶向此种标记的靶向剂通常是构建体，所述构建体对细胞表面靶标(例如，膜受体)、结构蛋白(例如，淀粉样蛋白斑块)或细胞内靶标(例如，RNA、DNA、酶、细胞信号通路)具有亲和力。此等靶向剂可为抗体(及片段)、蛋白质、适体、寡肽、寡核苷酸、寡糖，以及已知在一特定疾病或功能障碍时积聚的肽、拟肽及有机药物化合物。或者，一成像剂或放射治疗剂可靶向一代谢途径，所述代谢途径在一疾病(如感染或癌症)期间被上调，例如DNA、蛋白质及膜合成及碳水化合物摄取。在病变组织中，上述标记可将病变细胞与健康组织区分开，并为早期检测、特异性诊断及(靶向)治疗提供独特的可能性。
[0003]由于放射成像及放射治疗剂(即，核成像及治疗剂)包括放射性的放射性核素，因此需要在完成治疗及/或成像目的后，快速、有效及/或方便地减少一患者体内的放射性核素的量。例如，其将能够减少给予全身的潜在地有害辐射的剂量。此外，在成像的情况下，在成像过程后尽快清除所述患者体内的放射性核素，允许在同一患者中启动相同或不同成像靶的另一成像过程(即成像循环)。然而，自然清除是非常缓慢的。
[0004]此外，通常成功的成像剂/治疗剂及特别是核成像剂/治疗剂的一重要标准是其表现出高的靶吸收，同时显示出从非靶组织及从血液的有效清除(通过肾及/或肝胆系统)。然而，其通常是有问题的，尤其是在使用抗体时。例如，人体成像研究显示在肿瘤部位的一放射性标记抗体的最大浓度可在24小时内达到，但在循环中标记抗体的浓度降至足够低的水平以进行成功成像之前还需要几天的时间。在放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)的背景下，从血液中缓慢清除抗体会导致高辐射剂量，例如骨髓限制了可安全给药的放射性量，从而限制了治疗效果。
[0005]此外，靶向成像(例如，光学或核)或放射治疗可能会受到循环部分被靶向受体的阻碍，此等部分可在成像剂或放射治疗剂到达靶细胞表面的靶受体之前捕获，从而产生负影响靶标
‑
背景比率。
[0006]此外，成像剂的脱靶摄取(例如，在肝脏中)会掩盖靶摄取。
[0007]实际上，靶向过程可分为三个过程：
[0008](I)给药过程，将其中将包含一靶向剂的化合物施予一受试者，且所述化合物的一部分与所述靶标结合；
[0009](II)清除过程，将其中包含在血液中循环(而非与所述靶标结合)的一靶向剂的所述化合物的一部分从血液及其他的非靶向组织中清除(即通过排泄去除)；
[0010](III)成像/治疗过程，其中包含存在于所述受试者中的一靶向剂的所述化合物用于成像或治疗目的。
[0011]应当理解，在过程(I)中肿瘤与血液(T/B)的比率由于靶向作用而增加，即，经标记的化合物会在靶向部位积聚，在本文中种情况下是一肿瘤。
[0012]对于过程(III)，T/B比率应足够高，使得循环给药的化合物或结合至非靶向组织的化合物的部分不会干扰成像/治疗。通常，其是通过在过程(II)期间等待不期望的长时间来实现的，原因如上所述。
[0013]一般而言，期望提供方法来更快地增加上述过程(II)中的成像剂或放射治疗剂的靶向
‑
非靶向的比率，并对此等试剂的作用进行时间及空间的控制。
[0014]抗体的低T/B比率导致采用预靶向方法来提高放射免疫成像的成像品质，并增加放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)的治疗指数。首先施予长循环单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)，使其与肿瘤结合并，从循环中缓慢清除，之后注入放射性标记的小探针。此探针结合经结合肿瘤的抗体或以其他方式快速地从循环中清除，从而提高T/B比率。
[0015]通常，在注射所述探针之前施予一裂解剂，以清除血液中任何游离循环的抗体，从而进一步提高T/B比率[F.C.范德沃廷等人，Front.Med.2014，1，44]。然而，预靶向通常只能与非内化受体一起使用，且相对的复杂，需要优化三种药物的剂量及时间。
[0016]另一种方法是在足够量与靶标结合后给予一裂解剂，以从循环中去除一放射性标记的抗体，但其在临床上效果不佳，且会对肝脏带来高辐射剂量[R.H.J.贝金特等人，Br.J.Cancer 1989，60，p.406
‑
412]。
[0017]另一种方法是在结合足够量的经放射性标记的抗体，且在靶细胞中进行内化之后，通过施予设计用于裂解在抗体与标记之间的键的酶，而从游离循环的抗体中裂解放射性标记。然而，酶促裂解方法相当缓慢且效率低，T/B比率仅提高3倍[Q.任等人，Mol.Pharm.2019，16，p.1065
‑
1073]。此外，通常需要注射酶3次，导致其为一种不方便的方法。
[0018]期望提供一种能够快速减少在一患者体内的放射性核素的量的化合物及/或化合物的组合，例如放射成像完成后。亦期望提供一种化合物及/或化合物的组合，其能够在清除过程中增加成像剂或放射治疗剂的靶向
‑
非靶向的比率。亦期望较已知方法更快地获得此种增加。此外，期望提供能够对彼等药剂的作用进行时间及空间的控制的化合物及/或化合物的组合。此外，期望此化合物及/或化合物的组合是通用的、快速的、有效的及/或方便的。

技术实现思路

[0019]本专利技术的一方面涉及一种满足式(1)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
[0020][0021]各个X1、X2、X3、X4独立地选自由以下所组成的群组：
[0022]‑
C(R
47
)2‑
、
‑
NR
37
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
，使得X1、X2、X3、X4中至多有两个非为
‑
C(R
47
)2‑
，且条件为不存在由相邻的原子所组成的集合，所述集合是选自由以下所组成的群组：
‑
O
‑
O
‑
、
‑
O
‑
N
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
、N
‑
N
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种满足式(1)的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于：各个X1、X2、X3、X4独立地选自由以下所组成的群组：
‑
C(R
47
)2‑
、
‑
NR
37
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O
‑
，使得X1、X2、X3、X4中至多有两个非为
‑
C(R
47
)2‑
，且条件为不存在由相邻的原子所组成的集合，所述集合是选自由以下所组成的群组：
‑
O
‑
O
‑
、
‑
O
‑
N
‑
、
‑
C(O)
‑
O
‑
、N
‑
N
‑
，及
‑
C(O)
‑
C(O)
‑
；X5为
‑
C(R
47
)2‑
或
‑
CHR
48
，优选地X5为
‑
C(R
47
)2‑
；各个R
48
独立地选自由
‑
L
B
及
‑
L
A
所组成的群组；优选地R
48
为
‑
L
B
；R
48
经由R
48
的一部分与所述式(1)的化合物的其余部分进行结合，所述R
48
的一部分为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(S)
‑
、
‑
SC(O)
‑
或
‑
SC(S)
‑
；L
B
是满足式(2)的部分：是满足式(2)的部分：其中虚线表示与所述式(1)的化合物的其余部分的一键结；S
L
为一连接子，其任选地为一自降解连接子L
C
；各个R
98
单独为一标记或一清除引导基团；各个d独立地为0或1；e为0至4范围内的一整数，优选地e为0；所述标记为包括一放射性核素的一部分；所述式(1)的化合物包括至少一标记及至少一给药剂；L
A
为满足式(3)的一部分：为满足式(3)的一部分：其中虚线表示与所述式(1)的化合物的其余部分的一键结；各个s独立地为0或1；优选地各个s为0；i为0至4范围内的一整数，优选地为0或1，最优选地为0；
各个S
P
独立地为一间隔子，其任选地为一自降解连接子L
C
；A
A
表示一给药剂，其为一抗体；C
C
表示一构件
‑
C，其中各个构件
‑
C是独立地选自由一标记及一给药剂所组成的群组；优选地所述式(1)的化合物包括至多一个C
C
；假设当L
A
为R
48
时，则所述L
A
仅包括所述标记及所述给药剂二者；假设倘若所述L
A
为R
48
，且所述L
A
包括所述标记及所述给药剂二者，则连接至所述标记及所述给药剂的所述S
P
是一自降解连接子；各个R
47
是独立地选自由以下所组成的群组：氢、
‑
L
B
、
‑
L
A
、
‑
(S
P
)
i
‑
C
C
、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、
‑
OR
37
、
‑
N(R
37
)2、
‑
SO3、
‑
PO3‑
、
‑
NO2、
‑
CF3、
‑
SR
37
、S(＝O)2N(R
37
)2、OC(＝O)R
37
、SC(＝O)R
37
、OC(＝S)R
37
、SC(＝S)R
37
、NR
37
C(＝O)
‑
R
37
、NR
37
C(＝S)
‑
R
37
、NR
37
C(＝O)O
‑
R
37
、NR
37
C(＝S)O
‑
R
37
、NR
37
C(＝O)S
‑
R
37
、NR
37
C(＝S)S
‑
R
37
、OC(＝O)N(R
37
)2、SC(＝O)N(R
37
)2、OC(＝S)N(R
37
)2、SC(＝S)N(R
37
)2、NR
37
C(＝O)N(R
37
)2、NR
37
C(＝S)N(R
37
)2、C(＝O)R
37
、C(＝S)R
37
、C(＝O)N(R
37
)2、C(＝S)N(R
37
)2、C(＝O)O
‑
R
37
、C(＝O)S
‑
R
37
、C(＝S)O
‑
R
37
、C(＝S)S
‑
R
37
、S(O)R
37
、
‑
S(O)2R
37
、NR
37
S(O)2R
37
、
‑
ON(R
37
)2、
‑
NR
37
OR
37
、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C6‑
C
24
芳基、C2‑
C
24
杂芳基、C3‑
C
24
环烷基、C5‑
C
24
环烯基、C
12
‑
C
24
环炔基、C3‑
C
24
(环)烷基(杂)芳基、C3‑
C
24
(杂)芳基(环)烷基、C4‑
C
24
(环)烯基(杂)芳基、C4‑
C
24
(杂)芳基(环)烯基、C4‑
C
24
(环)炔基(杂)芳基、C4‑
C
24
(杂)芳基(环)炔基、C4‑
C
24
烷基环烷基，及C4‑
C
24
环烷基烷基；其中优选地i为0至1的整数，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、环炔基、(环)烷基(杂)芳基、(杂)芳基(环)烷基、(环)烯基(杂)芳基、(杂)芳基(环)烯基、(环)炔基(杂)芳基、(杂)芳基(环)炔基、烷基环烷基、环烷基烷基任选地被选自由以下所组成的群组的一部分取代：
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
OR
37
、
‑
N(R
37
)2、
‑
SO3R
37
、
‑
PO3(R
37
)2、
‑
PO4(R
37
)2、
‑
NO2、
‑
CF3、＝O、＝NR
37
，及
‑
SR
37
，且任选地包含选自由以下所组成的群组的一或多个杂原子：O、S、NR
37
、P，及Si，其中所述N、S及P原子任选地被氧化，其中所述N原子任选地被季铵化；两个R
47
及/或R
37
任选地包含在一个环中，两个R
47
及/或R
37
任选地包含在一个环中，以形成融合至所述式(1)的八元反式环的一环；各个R
37
独立地选自由以下所组成的群组：氢、
‑
L
B
、
‑
L
A
、
‑
(S
P
)
i
‑
C
C
、C1‑
C
24
烷基、C2‑
C
24
烯基、C2‑
C
24
炔基、C6‑
C
24
芳基、C2‑
C
24
杂芳基、C3‑
C
24
环烷基、C5‑
C
24
环烯基、C
12
‑
C
24
环炔基、C3‑
C
24
(环)烷基(杂)芳基、C3‑
C
24
(杂)芳基(环)烷基、C4‑
C
24
(环)烯基(杂)芳基、C4‑
C
24
(杂)芳基(环)烯基、C4‑
C
24
(环)炔基(杂)芳基、C4‑
C
24
(杂)芳基(环)炔基、C4‑
C
24
烷基环烷基，及C4‑
C
24
环烷基烷基；其中i为0至4范围内的一整数，优选地i为1；非为氢的所述R
37
基任选地被一个部分取代，所述部分是选自由
‑
Cl、
‑
F、
‑
Br、
‑
I、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SO3H、
‑
PO3H、PO4H2、
‑
NO2、
‑
CF3、＝O、＝NH，及
‑
SH所组成的群组，且任选地包含选自由以下所组成的群组的一或多个杂原子：O、S、NH、P，及Si，其中所述N、S及P原子任选地被氧化，其中所述N原子任选地被季铵化。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述放射性核素是选自由以下所组成的群
组：3H、
11
C、
13
N、
15
O、
18
F、
19
F、
51
Cr、
52
Fe、
52
Mn、
55
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蕾法埃拉，
申请(专利权)人：泰克沃尔科斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：