抗Dsg1抗体及其应用制造技术

本发明专利技术提供抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗Dsg1抗体变体含有：(1)至少一个选自以下序列的CDR：SEQ ID NO:1

【技术实现步骤摘要】
抗Dsg1抗体及其应用


[0001]本专利技术涉及抗Dsg1抗体，特别是Fc
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FcγR相互作用减弱或增强的抗Dsg1抗体、其药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]天疱疮是一种严重的慢性、复发性自身免疫性皮肤病。虽然发病率不高(0.5～3.2/100000人)，但患者非常痛苦，而且死亡率很高，在没有使用类固醇的年代，天疱疮的死亡率高达8成，被称为最严重的皮肤病之一。自身抗体识别组织器官中的特定抗原并破坏组织器官正常生理功能是天疱疮和多种其它自身免疫疾病的一个共同特点，同时也是自身免疫疾病发病的关键因素。
[0003]落叶型天疱疮病人存在识别表皮上层桥粒芯糖蛋白1(Dsg1)的自身抗体。落叶型天疱疮的靶抗原Dsg1是桥粒的重要组成部分，在维持细胞间的连接以及表皮的正常结构中发挥一定的作用。Dsg1主要分布在表皮上层，当自身抗体结合并破坏角质形成细胞表面的Dsg1时，细胞间粘附丧失，从而在角质层下或颗粒层出现棘层松解现象，患者表现为水疱表浅、尼氏征多为阳性，病理上出现典型的表皮内上层裂隙，直接免疫荧光表现为表皮上层细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗Dsg1抗体变体含有：(1)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中，所述HCDR1含有SEQ ID NO:1
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6中的任一条序列，所述HCDR2含有SEQ ID NO:7
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12中的任一条序列，所述HCDR3含有SEQ ID NO:13
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18中的任一条序列，所述LCDR1含有SEQ ID NO:19
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24中的任一条序列，所述LCDR2含有SEQ ID NO:25
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30中的任一条序列，所述LCDR3含有SEQ ID NO:31
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36中的任一条序列，和(2)重链恒定区，所述重链恒定区是来源于人IgG1或IgG4的重链恒定区，并且所述重链恒定区与人FcγR的亲和力大于或小于人IgG1或IgG4与人FcγR的亲和力。2.如权利要求1所述的抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段，其特征在于，所述重链恒定区具有SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50所示的序列，并且所述重链恒定区包含选自以下任一组或多组的突变：(1)N297A、(2)N297G、(3)N297Q、(4)D265A、(5)N297A和D265A、(6)G236R和L328R、(7)L235E、(8)L234A和L235A；或者，所述重链恒定区具有SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50所示的序列，并且所述重链恒定区包含选自以下任一组或多组的突变：(1)G236A、S239D、A330L和I332E；(2)G236A、A330L和I332E；(3)一条重链恒定区包含L234Y、L235Q、G236W、S239M、H268D、D270E和S298A突变，另一条重链恒定区包含D270E、K326D、A330M和K334E突变，和/或所述抗Dsg1抗体变体的轻链恒定区具有SEQ ID NO:51
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54中任一所示的序列。3.如权利要求1或2所述的抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗Dsg1抗体变体的VH的各FR各自独立地选自SEQ ID NO:37
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42中任一所示的VH的各FR；和/或所述抗Dsg1抗体变体的VL的各FR各自独立地选自SEQ ID NO:43
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48中任一所示的VL的各FR；优选地，所述抗Dsg1抗体变体的VH的FR区为选自SEQ ID NO:37
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42的任一VH的FR区，和VL的FR区为选自SEQ ID NO:43
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48的任一VL的FR区；和/或所述抗Dsg1抗体变体为嵌合抗体或完全人抗体。4.如权利要求1或2所述的抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗Dsg1抗体变体的VH的氨基酸序列如SEQ ID NO:37
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42中任一所示，和/或VL的氨基酸序列如SEQ ID NO:43
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48中任一所示，优选地，VH如SEQ ID NO:37所示，VL如SEQ ID NO:43所示；VH如SEQ ID NO:38所示，VL如SEQ ID NO:44所示；VH如SEQ ID NO:39所示，VL如SEQ ID NO:45所示；VH如SEQ ID NO:40所示，VL如SEQ ID NO:46所示；VH如SEQ ID NO:41所示，VL如SEQ ID NO:47所示；或者，VH如SEQ ID NO:42所示，VL如SEQ ID NO:48所示。5.一种核酸分子或含有该核酸分子的载体，所述核酸分子具有：(1)编码权利要求1
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4中任一项所述的抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段的多核苷酸序列；和/或(2)(1)所述多核苷酸序列的互补序列。6.一种宿主细胞，所述宿主细胞：(1)表达权利要求1
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4中任一项所述的抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段；和/或(2)包含权利要求5所述的核酸分子或含有该核酸分子的载体。7.一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1
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4中任一项所述的抗Dsg1抗体变体或其抗原结合片段，和药学上可接受的赋形剂或载剂。8.一种制备天疱疮动物模型的方法，包括
(I)给予动物抗Dsg1抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗Dsg1抗体含有LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1含有SEQ ID NO:1或2所示的序列，所述HCDR2含有SEQ ID NO:7或8所示的序列，所述HCDR3含有SEQ ID NO:13或14所示的序列，所述LCDR1含有SEQ ID NO:19或20所示的序列，所述LCDR2含有SEQ ID NO:25或26所示的序列，所述LCDR3含有SEQ ID...

【专利技术属性】
技术研发人员：李福彬，毕艳侠，张燕，张慧慧，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：