大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型及其构建方法技术

本发明专利技术公开了一种大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，包括以下步骤：1)、确定丙烯酰胺在大鼠内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程；2)、确定丙烯酰胺在大鼠体内、体外生理毒代动力学模型，确立模型的房室组成结构；3)、建立大鼠体内、体外丙烯酰胺含量微分方程；4)、收集模型参数：大鼠生理学参数、丙烯酰胺生化参数以及血液

【技术实现步骤摘要】
大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型及其构建方法


[0001]本专利技术涉及一种大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，属于食品安全领域，具体涉及动物或人群日常暴露于丙烯酰胺的健康风险评估。

技术介绍

[0002]丙烯酰胺(Acrylamide)的相对分子质量为71.08，无色无味，是极易溶于水的白色晶体小分子物质。其化学结构特点是含有氨基和碳碳双键活性中心，其中氨基具有脂肪胺的化学性质，可发生羟化反应、水解反应和霍夫曼反应。丙烯酰胺是重要的工业原料，其聚合物聚丙烯酰胺常用于建筑行业、化工领域、污水处理、石油工业以及实验室中聚丙烯酰胺凝胶电泳的配制。同时，其有机聚合物也是一种良好的光敏传感材料。早期关于丙烯酰胺暴露及毒性相关的研究集中于化工产业、环境科学领域中。在2002年4月，瑞典国家食品管理局以及斯德哥尔摩大学的研究人员首次联合报道了从富含碳水化合物的油炸和焙烤食品中检出高含量的丙烯酰胺，由此引发国际社会和政府机构对有关丙烯酰胺食品安全问题的高度关注。《Nature》发表论文阐明食品中丙烯酰胺的产生源自Maillard反应，主要是以游离天冬酰胺与糖类物质为底物，通过天冬酰胺
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还原糖途径在食品热加工过程中形成。2005年2月国际食品添加剂专家委员会召开第64次会议，公布了来自24个国家的检测数据结果。会议报告中明确指出了丙烯酰胺含量较高的三大种类食品，包括有经过高温热加工处理的土豆制品，平均含量达到0.477mg/kg，其中以炸土豆条的含量最高为5.312mg/kg；咖啡及咖啡制品，平均含量达到0.509mg/kg；谷物(早餐类)食品，平均含量达到0.313mg/kg；报告中提及的其他种类食品中丙烯酰胺的含量多低于0.100mg/kg。
[0003]国际癌症机构将丙烯酰胺归类为2A类潜在致癌物(IARC，1994)。国外学者LoPachin发现丙烯酰胺具有多种毒理学效应，可造成实验动物的中枢及外周神经突触损伤，并且其生殖与发育毒性在啮齿动物实验中得到证实，雄鼠表现为体内的精子畸形、精子数量减少，妊娠期雌鼠表现为体内崽数减少、繁殖率下降、胎儿对丙烯酰胺的再吸收增加等。欧洲食品安全局(EFSA)食品链污染物小组(CONTAM)发布关键报告，重申了关于控制丙烯酰胺体内暴露危害的重要性(EFSA，2015)。我国卫生部在2005年4月份发布了对食品加工污染物丙烯酰胺的危险性评估报告。报告指出，我国在开展相关工作时应当加强膳食中丙烯酰胺污染物的监测与控制，同时逐步在我国人群中开展对丙烯酰胺的暴露评估，并且研究在食品加工过程中减少丙烯酰胺形成的防控措施。该评估报告依据未观察到丙烯酰胺引起的神经病理改变有害作用剂量(NOAEL)0.2mg/kg b.w.，以及丙烯酰胺引起的生殖毒性NOAEL值2mg/kg b.w.，设定我国正常摄入与高暴露摄入丙烯酰胺的神经毒性暴露界限(MOE)值分别为200和50，生殖毒性暴露界限(MOE)值分别为2000和500。以上数据表明，着眼于公众健康的角度，丙烯酰胺的暴露风险应当给予充分关注。
[0004]对于丙烯酰胺的风险评估研究，现有研究主要是采用外暴露的评估方式，即通过测定各类食物中丙烯酰胺含量进行膳食丙烯酰胺的摄入水平调查，但这种评估方式不能准确反映丙烯酰胺进入人体内的真正暴露水平。为能准确评估膳食丙烯酰胺对人体的暴露风
险，须采用体内暴露的评估方式，即通过对丙烯酰胺体内代谢生物标志物的测定对丙烯酰胺进行风险评估。与膳食丙烯酰胺外暴露相比，基于生物标志物的内暴露水平研究可以更准确地评估丙烯酰胺的日常摄入量并为流行病学的研究提供更可靠的依据。
[0005]传统毒代动力学模型是基于实验测定外暴露剂量和可采样并检测的生物样品中效应剂量，应用数学方法研究生物体内外来化合物或其代谢产物量随时间变化的动态过程，着重研究它们在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程的定量规律。但该方法是多种限制条件下的一种静态数学描述，无法满足实际暴露条件下准确预测机体内暴露剂量的要求。针对传统毒代动力学模型的不足，国外学者Teorell在1937年首次提出了生理毒物代谢动力学模型(physiologically based toxicokinetic，PBTK)，该模型依据真实的生理解剖学结构，考虑污染物的理化特性、组织脏器的血流及代谢酶分布特征等，采用数学建模的方法，描述污染物及其代谢产物在血液和全身器官组织的动力学过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。与经典房室模型不同，PBTK模型的房室参数主要从实验中获得，可以用于模拟和预测特定器官或组织在实际情况下的毒代动力学过程。并且同样由于该模型具有种属外推的特点，可以应用于评估食品污染物的暴露风险，为制定相应法律法规提供理论依据。
[0006]目前国内外近几年对PBTK模型的应用研究也逐渐兴起，如环境中农药残留毒死蜱、重金属铅、铜、锌的PBTK模型。但关于食品加工来源污染物涉及的热点问题如丙烯酰胺、氯丙醇酯、杂环胺、反式脂肪酸、呋喃等典型食品危害物开展PBTK模型及内外暴露关联机制研究较少。国内外建立的丙烯酰胺PBTK模型多以单次静脉注射丙烯酰胺后的动物脏器做分析模型，缺少代谢分布阶段的模型曲线，并且研究对象局限于丙烯酰胺和环氧丙酰胺原体。大多数研究仅对单一脏器建立代谢动力学模型，未建立内外暴露关联。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型及其构建方法。
[0008]本专利技术基于丙烯酰胺在体内代谢途径，以血液、尿液、肾脏、肝脏作为重要研究位点，利用丙烯酰胺生理生化模型参数构建了基于位点微分方程的PBTK模型。同时，将单剂量模型稳定值进行了推演，构建了模拟丙烯酰胺的日常外暴露量与生物标志物稳定值水平的关联模型，为准确评估人体实际外暴露量提供了分析手段。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，包括以下步骤：
[0010]1)、确定丙烯酰胺在大鼠内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程；
[0011]2)、确定丙烯酰胺在大鼠体内、体外生理毒代动力学模型，确立模型的房室组成结构；
[0012]3)、建立大鼠体内、体外丙烯酰胺含量微分方程；
[0013]4)、收集模型参数：大鼠生理学参数、丙烯酰胺生化参数以及血液
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腔室器官含量参数；
[0014]5)、大鼠丙烯酰胺生理毒代动力学模型模拟及参数优化；
[0015]6)、建立了丙烯酰胺日暴露量响应关系模型。
[0016]作为本专利技术的大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法的改进：
[0017]优选的，在1)中，通过文献查找和资料分析确定丙烯酰胺在大鼠体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程。具体的，所述动力学过程包括：第一步，吸收。丙烯酰胺被人体吸收的途径有很多种，包括消化系统、呼吸系统、皮肤吸收，其中以消化道途径吸收最快。第二步，分布。丙烯酰胺进入到人体后，在体内的各组织中广泛分布，大约90％的原型丙烯酰胺会被脏本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，其特征在于包括以下步骤：1)、确定丙烯酰胺在大鼠内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程；2)、确定丙烯酰胺在大鼠体内、体外生理毒代动力学模型，确立模型的房室组成结构；3)、建立大鼠体内、体外丙烯酰胺含量微分方程；4)、收集模型参数：大鼠生理学参数、丙烯酰胺生化参数以及血液
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腔室器官含量参数；5)、大鼠丙烯酰胺生理毒代动力学模型模拟及参数优化；6)、建立了丙烯酰胺日暴露量响应关系模型。2.根据权利要求1所述的大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，其特征在于：所述步骤1)为：通过文献查找和资料分析确定丙烯酰胺在大鼠体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程。3.根据权利要求2所述的大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，其特征在于：模型房室结构包含肺泡腔、肺、大脑、肾脏、脂肪、充分灌注室、非充分灌注室、肝脏以及血液循环系统，各房室通过血液循环系统连接在一起。4.根据权利要求3所述的大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，其特征在于：对各个组织器官房室列出对应的数学微分方程用计算机软件进行模型构建。5.根据权利要求4所述的大鼠丙烯酰胺的生理毒代动力学模型构建方法，其特征在于：依据丙烯酰胺的代谢路径及参与代谢的重要脏器，选取血液、尿液、肝脏与肾脏作为重要研究位点进行微分方程的建立；丙烯酰胺在房室中的含量变化用质量守恒微分方程描述，即：房室内物质单位时间的变化量＝随动脉血流入房室的物质瞬时质量
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随静脉血流出该房室的物质瞬时质量+物质在该房室的生成项
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物质在该房室的消除项；肝脏中丙烯酰胺总量的变化速率(mg/h)：其中：dAL1/d...

【专利技术属性】
技术研发人员：章宇，万旭志，李垚然，贾伟，张蓝戈，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：