用于评估患者对治疗的反应的方法和设备技术

本发明专利技术涉及监测患者对治疗的反应。为了促进监测患者对治疗的反应，本发明专利技术提供了一种方法，以识别随时间推移具有类似遗传变化的遗传变化中的每个遗传变化中的趋势组，并且分析这些组以确定患者对治疗的反应。些组以确定患者对治疗的反应。些组以确定患者对治疗的反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于评估患者对治疗的反应的方法和设备


[0001]本专利技术涉及监测患者对癌症治疗的反应，并且特别地涉及一种用于监测患者对癌症治疗的反应的方法、设备和系统、计算机程序元件和计算机可读介质。

技术介绍

[0002]肿瘤学家通常使用由计算机断层扫描(CT)和/或磁共振成像(MRI)扫描创建的图像来指导处理，并将肿瘤与处理开始前的情况进行比较，从而帮助医生评估患者对处理的反应。尽管这些成像方法具有提供肿瘤的位置和形状(例如相对于其他器官)的优点，但可能难以评估肿瘤体积的早期变化，因为医学成像的分辨率通常在毫米范围内。监测癌症患者的治疗反应也可以通过分析患者的样品来完成，诸如包括血液或其他体液的液体活检，并在处理期间随时间推移追踪特定突变的发生。由于肿瘤可能存在各种突变，因此可能会对涵盖许多不同突变的广泛小组进行调查。因此，监测患者对其治疗的反应可能变得非常困难，因为所有这些突变都应被跟踪和分析。

技术实现思路

[0003]可能需要促进监测患者对治疗的反应。
[0004]本专利技术的目的由独立权利要求的主题解决，其中进一步的实施例被纳入从属权利要求中。应该注意的是，本专利技术的以下描述方面也应用于方法、设备、系统、计算机程序元件和计算机可读介质。
[0005]本专利技术的第一方面涉及一种监测患者对癌症治疗的反应的计算机实施的方法，包括以下步骤：
[0006]a)接收指示患者体内随时间推移发生遗传变化的数据，遗传变化中的每个遗传变化与常见疾病或常见疾病组相关联，其中该数据基于对患者样品中的生物标志物的分析而获得；
[0007]b)根据趋势之间的类似性，将遗传变化中的每个遗传变化中的趋势分组为多个趋势组，使得每个趋势组具有组特定时间行为模式，其中每个趋势组包括代表遗传变化的等位基因频率AF的类似时间行为的趋势，其中量化同一趋势组中的趋势之间的类似性的类似性度量处于预定范围内；以及
[0008]c)分析多个趋势组的组特定时间行为模式，以用于监测患者对癌症治疗的反应。
[0009]由于癌症可能是非常异质的疾病，癌症患者的DNA中可能存在许多不同的突变。因此，监测广大患者群体的治疗反应，例如使用液体活检，可能需要涵盖许多不同突变的小组。因此，监测患者对其治疗的反应可能变得非常困难，因为所有这些突变都应该被跟踪。
[0010]为了解决该问题，本公开中提出了一种简单的模型，以降低该复杂性，即使在使用具有许多不同突变的复杂小组(例如，超过四十个不同的突变)时。为了监测癌症患者对治疗，诸如药物治疗、放射治疗、免疫治疗和/或外科手术的反应，可以从患者的样品中提取一种或多种生物标志物，诸如血液或其他体液。生物标志物的示例包括循环肿瘤DNA(ct
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DNA)，其来源于垂死的(例如坏死或凋亡的)肿瘤细胞，以及循环肿瘤细胞(CTC)，其从原发肿瘤和转移灶脱落到血液中。目前，ct
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DNA和CTC是临床上用于监测治疗反应的最相关的生物标志物。基于对血样中一种或多种生物标志物的分析，可以确定单独患者随着时间推移发生遗传变化，并将其存储在数据集中。遗传变化中的每个都与常见疾病或常见疾病组相关联。换句话说，可以跟踪与疾病或常见疾病组(例如乳腺癌)相关的各种遗传变化。
[0011]遗传变化也可以被称为突变，即遗传序列的变化。突变包括小到用另一个核苷酸碱基替换单个DNA构件，或核苷酸碱基的变化。同时，较大的突变可以影响染色体上的许多基因。除了替换之外，突变还可以由DNA序列的插入、删除或增殖引起。尽管一些突变是遗传性的，因为它们是由携带突变的父母通过种系，即通过携带突变的卵子或精子细胞传给后代的，但本公开中的遗传变化与发生在种系以外的细胞中的非遗传性突变有关，这被称为体细胞突变。例如，一些强有力的体细胞突变可能导致癌症，其将影响单个生物体的生存。
[0012]一旦确定了单独患者随时间推移的发生遗传变化，就可以使用分类方法，诸如聚类分析或自组织映射图，来确定具有随时间推移的类似遗传变化的趋势组，即遗传变化的组特定时间行为。每个趋势组包括代表遗传变化的等位基因频率的类似时间行为的趋势。等位基因频率代表人群中基因变异的发生率。等位基因是位于染色体上的相同位置或基因座处的基因的变异形式。等位基因频率的计算方法是用人群中观察到感兴趣等位基因的次数除以人群中该特别基因座处所有等位基因的总拷贝数。等位基因频率可以表示为小数、百分比或得分。等位基因频率随时间推移的变化可以指示发生了遗传漂移或引入了新的变异。还要注意的是，关于人群遗传种系变异的变化，术语“等位基因频率”也可以被称为变异等位基因频率(VAF)，例如对于产生头发、眼睛等的颜色的变异。关于肿瘤引起的突变，术语“等位基因频率”也可被称为突变体等位基因频率(MAF)。由于本公开中的遗传变化与肿瘤引起的突变相关，因此本公开中的等位基因频率也可被称为MAF。
[0013]然后进一步分析这些识别的趋势组的组特定时间行为模式，以用于监测患者对癌症治疗的反应。换句话说，这些识别的趋势组与患者对癌症治疗的反应相关的特性相关联。下文将解释示例性的组特定时间行为模式，并且特别是关于图4A至图4C所示的实施例。也就是说，没有必要分析被跟踪的遗传变化的大数据集。相反，只对趋势组进行分析，以用于确定患者对癌症治疗的反应。由于趋势组的数量远远少于被监测的遗传变化的数量，因此即使不得不使用具有许多不同突变的复杂小组，例如大于四十个突变，复杂性也会被降低。
[0014]还要注意的是，该分析产生的技术结果或技术中间结果对医生随后达成严格意义上的诊断是有用的。也就是说，分析步骤c)实际上并不产生决策，不需要医生专业知识。
[0015]根据本专利技术的实施例，在步骤b)中，使用以下方法中的至少一种方法对趋势进行分组：
[0016](i)执行聚类分析以识别不同的趋势组的趋势。
[0017](ii)使用自组织映射图来识别不同的趋势组的趋势；以及
[0018](iii)将趋势与预定义的趋势分组规则进行比较，以将每个趋势与相应的趋势组相关联。
[0019]这将在下文中并且特别是关于图1所展示的示例性实施例解释。
[0020]根据本专利技术的第一方面，步骤c)还包括：
[0021]‑
基于趋势分类规则将趋势组划分为多个趋势类，每个趋势类与相应的患者对处
理的反应相关联，使得每个趋势类包括具有代表同一患者对处理的反应的趋势的趋势组，其中趋势分类规则按照遗传变化的时间行为定义趋势类；
[0022]‑
应用趋势得分分配规则，以基于趋势得分相关联的趋势类将趋势得分分配给趋势组中的每个，其中趋势得分分配规则按照趋势类定义趋势得分；以及
[0023]‑
确定遗传变化的最坏情况趋势得分，以用于确定癌症患者的反应状态。
[0024]换句话说，建议对遗传变化中的每个遗传变化随时间推移的趋势进行分类，并将这些归纳为治疗反应的单个测量。更具体地说，趋势分类规则被用来识别具有代表类似趋势
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种监测患者对癌症治疗的反应的计算机实施方法(100)，包括以下步骤：a)接收(110)指示患者随时间推移发生遗传变化的数据，所述遗传变化中的每个遗传变化与常见疾病或常见疾病组相关联，其中所述数据基于对患者样品中的生物标志物的分析而获得；b)根据趋势之间的类似性，将所述遗传变化中的每个遗传变化中的所述趋势分组(120)为多个趋势组，使得每个趋势组具有组特定时间行为模式，其中每个趋势组包括代表所述遗传变化的等位基因频率AF的类似时间行为的趋势，并且其中量化同一趋势组中的所述趋势之间的所述类似性的类似性度量处于预定范围内；以及c)分析(130)所述多个趋势组的组特定时间行为模式，以用于监测所述患者对所述癌症治疗的反应；其中步骤c)还包括：
‑
基于趋势分类规则，将所述趋势组划分(132a)为多个趋势类，每个趋势类与相应的患者对处理的反应相关联，使得每个趋势类包括具有代表同一患者对处理的反应的趋势的趋势组，其中所述趋势分类规则按照所述遗传变化的所述时间行为定义所述趋势类；
‑
应用(134a)趋势得分分配规则，以基于趋势得分相关联的趋势类将趋势得分分配给所述趋势组中的每个趋势组，其中所述趋势得分分配规则按照所述趋势类定义所述趋势得分；以及
‑
确定(136a)所述遗传变化的最坏情况趋势得分，以用于确定所述癌症患者的反应状态。2.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中在步骤b)中，趋势使用以下方法中的至少一种被分组：
‑
执行聚类分析以识别不同的趋势组的趋势；
‑
使用自组织映射图来识别不同的趋势组的趋势；以及
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将所述趋势与预定义的趋势分组规则进行比较，以将每个趋势与相应的趋势组相关联。3.根据权利要求1所述的计算机实施方法，其中所述趋势分类规则将所述趋势分类为以下类别：(i)AF下降到0并且以后不上升，被分类为趋势类完全反应CR；(ii)AF下降到小于其初始值的预定义百分比并且在时间过程中保持低于该值，被分类为趋势类部分反应PR；(iii)AF从其初始值上升到预定义阈值并且保持高于所述预定义阈值直到时间过程结束，被分类为趋势类进展性疾病PD；以及(iv)AF中的其余趋势被分类为趋势类稳定疾病SD。4.根据权利要求3所述的计算机实施方法，其中所述趋势得分分配规则定义了所述趋势得分与所述趋势类之间的以下对应关系：(i)分配给所述趋势类CR的第一得分；(ii)分配给所述趋势类PR的第二得分；(iii)分配给所述趋势类SD的第三得分；以及(iv)分配给所述趋势类PD的第四得分；
其中所述第一得分、所述第二得分、所述第三得分和所述第四得分具有升序或降序的值。5.根据权利要求4所述的计算机实施方法，其中所述最坏情况趋势得分由所述遗传变化的所述趋势得分的极值给出，并且所述患者的反应状态被分为以下类：(i)如果所述趋势得分的所述极值等于所述第一得分，则确定患者的CR；(ii)如果所述趋势得分...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：皇家飞利浦有限公司，
类型：发明
国别省市：