【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中尺度工程化肽和选择方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月31日提交且标题为“中尺度工程化肽和选择方法”的美国专利申请第62/855,767号的优先权和权益，所述美国专利申请以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
[0003]治疗领域的许多基础研究都旨在识别和开发具有理想特性的新分子，例如新的肽治疗剂或新的肽免疫原，从中开发新的治疗性抗体。然而，标准的分子发现范式依赖于使用随机过程的随机取样来识别有前景的功能分子。然后，这些候选分子将通过多轮评估和测试，希望它们将具有特定用途所需的活性、功能、药物动力学和/或其它所需特征。此系统从筛选随机组开始，通常会导致失败，不满足一个或多个所需的特征。因此，需要的是开发并入计算、化学和生物设计元件的工程化肽的方法。
技术实现思路
[0004]在一些方面，本文提供了一种工程化肽，其中所述工程化肽具有介于1kDa与10kDa之间的分子量，包含至多50个氨基酸，并且包含：空间相关拓扑约束的组合，其中一个或多个约束是参考目标导出的约束；并且其中工程化肽的10％至98％的氨基酸满足一个或多个参考目标导出的约束，其中满足一个或多个参考目标导出的约束的氨基酸与参考目标具有小于的主链均方根偏差(RSMD)结构同源性。
[0005]在一些实施例中，满足一个或多个参考目标导出的约束的氨基酸与参考目标具有10％至90％的序列同源性。在一些实施例中，它们与参考的范德华表面积重叠为至在某些实施例中，所述组合包含至少两个或至少五个参考目标导出的约束。在一些实...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种工程化肽，其中所述工程化肽具有介于1kDa与10kDa之间的分子量并且包含至多50个氨基酸，并且其中所述工程化肽包含：空间相关拓扑约束的组合，其中一个或多个所述约束是参考目标导出的约束；并且其中所述工程化肽的10％至98％的所述氨基酸满足一个或多个参考目标导出的约束，其中满足所述一个或多个参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考目标的主链均方根偏差(RSMD)结构同源性为小于2.根据权利要求1所述的工程化肽，其中满足所述一个或多个参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考目标具有10％至90％的序列同源性。3.根据权利要求1或2所述的工程化肽，其中满足所述一个或多个参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考的范德华表面积重叠为至4.根据权利要求1至3中任一项所述的工程化肽，其中所述组合包含至少两个参考目标导出的约束。5.根据权利要求1至4中任一项所述的工程化肽，其中所述组合包含至少五个参考目标导出的约束。6.根据权利要求1至5中任一项所述的工程化肽，其中所述约束的组合包含一个或多个并非从参考目标导出的约束。7.根据权利要求6所述的工程化肽，其中所述一个或多个非参考目标导出的约束描述了所需的结构、动力学、化学或功能特征，或其任何组合。8.根据权利要求1至7中任一项所述的工程化肽，其中所述约束独立地选自由以下组成的组：原子距离；原子波动；原子能；化学描述符；溶剂暴露；氨基酸序列相似性；生物信息学描述符；非共价键合倾向；角；ψ角；范德华半径；二级结构倾向；氨基酸邻接；和氨基酸接触。9.根据权利要求1至8中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个约束独立地为原子波动。10.根据权利要求1至9中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个约束独立地为化学描述符。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个约束独立地为原子距离。12.根据权利要求1至11中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个约束独立地为二级结构。13.根据权利要求1至12中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个约束独立地为范德华表面。14.根据权利要求1至13中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个约束独立地与生物反应或生物功能相关。15.根据权利要求1至14中任一项所述的工程化肽，其包含一个或多个与生物反应或生物功能相关的原子。16.根据权利要求1至15中任一项所述的工程化肽，其包含一个或多个与生物反应或生物功能相关的氨基酸。17.根据权利要求14至16中任一项所述的工程化肽，其中所述生物反应或生物功能选自由以下组成的组：基因表达、代谢活性、蛋白质表达、细胞增殖、细胞死亡、细胞因子分泌、激酶活性、表观遗传修饰、细胞杀伤活性、炎症信号、趋化性、组织浸润、免疫细胞谱系定型、组织微环境修饰、免疫突触形成、IL
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2分泌、IL
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10分泌、生长因子分泌、γ干扰素分泌、转化生长因子β分泌、基于免疫受体酪氨酸的激活基序活性、基于免疫受体酪氨酸的抑制基序活性、抗体定向的细胞毒性、补体定向的细胞毒性、生物途径激动作用、生物途径拮抗作用、生物途径重定向、激酶级联修饰、蛋白水解途径修饰、蛋白稳态途径修饰、蛋白质折叠/途径、翻译后修饰途径、代谢途径、基因转录/翻译、mRNA降解途径、基因甲基化/乙酰化途径、组蛋白修饰途径、表观遗传途径、免疫定向清除、调理作用、激素信号传导、整合素途径、膜蛋白信号转导、离子通道通量和g蛋白偶联受体反应。18.根据权利要求15所述的工程化肽，其中所述参考目标包含一个或多个与生物反应或生物功能相关的原子，且其中在与生物反应或生物功能相关的所述工程化肽中的所述一个或多个原子的原子波动与在与生物反应或生物功能相关的所述参考目标中的所述一个或多个原子的原子波动重叠。19.根据权利要求18所述的工程化肽，其中所述重叠为大于0.25的均方根内积(RMSIP)。20.根据权利要求19所述的工程化肽，其中所述重叠具有大于0.75的均方根内积(RMSIP)。21.根据权利要求18至20中任一项所述的工程化肽，其中与生物反应或生物功能相关的所述工程化肽中的至少一部分所述原子在拓扑上受限于所述参考目标中的二级结构元件。22.根据权利要求21所述的工程化肽，其中所述二级结构元件为β
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片层。23.根据权利要求21所述的工程化肽，其中所述二级结构元件为α螺旋。24.根据权利要求21所述的工程化肽，其中所述二级结构元件为转角，其中所述转角包含2至7个残基，并且包含至少一个残基间氢键。25.根据权利要求21所述的工程化肽，其中所述二级结构元件为卷曲，其中所述卷曲包
含2至20个残基。26.根据权利要求25所述的工程化肽，其中所述卷曲不包含残基间氢键。27.根据权利要求21至26中任一项所述的工程化肽，其中与生物反应或生物功能相关的所述工程化肽中的至少一部分所述原子在拓扑上受限于两个或更多个独立地选自以下组成的组的二级结构元件：β
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片层、α螺旋、转角和卷曲。28.根据权利要求1至27中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个空间相关拓扑约束为原子距离。29.根据权利要求1至28中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个空间相关拓扑约束为原子能。30.根据权利要求29所述的工程化肽，其中每个原子能独立地为两个原子之间的成对吸引能、两个原子之间的成对排斥能、原子级溶剂化能、两个原子之间的成对带电吸引能、两个原子之间的成对氢键合吸引能或非共价键合能。31.根据权利要求1至30中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个空间相关拓扑约束为化学描述符。32.根据权利要求31所述的工程化肽，其中每个化学描述符独立地为疏水性、极性、体积、净电荷、logP、高效液相色谱保留或范德华半径。33.根据权利要求1至32中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个空间相关拓扑约束为生物信息学描述符。34.根据权利要求33所述的工程化肽，其中每个生物信息学描述符独立地为BLOSUM相似性、pKa、zScale、克鲁恰尼特性(Cruciani Properties)、基德拉因子(Kidera Factors)、VHSE量表、ProtFP、MS
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WHIM分数、T量表、ST量表、跨膜倾向、蛋白质埋藏面积、螺旋倾向、片层倾向、卷曲倾向、转向倾向、免疫原性倾向、抗体表位出现率或蛋白质界面出现率。35.根据权利要求1至34中任一项所述的工程化肽，其中一个或多个空间相关拓扑约束为溶剂暴露。36.根据权利要求1至35中任一项所述的工程化肽，其中所述一个或多个参考目标导出的约束中的至少一个为GPCR胞外域。37.根据权利要求1至36中任一项所述的工程化肽，其中所述一个或多个参考目标导出的约束中的至少一个为离子通道胞外域。38.根据权利要求1至37中任一项所述的工程化肽，其中所述一个或多个参考目标导出的约束中的至少一个为蛋白质
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蛋白质或肽
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蛋白质界面连接。39.根据权利要求1至38中任一项所述的工程化肽，其中所述一个或多个参考目标导出的约束中的至少一个是从所述目标的多态性区域导出。40.根据权利要求1至39中任一项所述的工程化肽，其包含一个或多个与生物反应或生物功能相关的原子，其中所述一个或多个原子中的每一个独立地选自由以下组成的组：碳、氧、氮、氢、硫、磷、钠、钾、锌、锰、镁、铜、铁、钼和镍。41.根据权利要求1至40中任一项所述的工程化肽，其包含一个或多个与生物功能或生物反应相关的氨基酸，其中所述一个或多个氨基酸中的每一个独立地为蛋白型天然存在的氨基酸、非蛋白型天然存在的氨基酸或化学合成的非天然氨基酸。42.根据权利要求1至41中任一项所述的工程化肽，其中当与所述参考目标相比时，所
述工程化肽具有至少一个结构差异。43.根据权利要求42所述的工程化肽，其中所述至少一个结构差异独立地选自由以下组成的组：序列、氨基酸残基数、原子总数、总亲水性、总疏水性、总正电荷、总负电荷、一个或多个二级结构、形状因子、泽尼克描述符、范德华表面、结构图节点和边、体积表面、静电势表面、疏水势表面、局部直径、局部表面特征、骨架模型、电荷密度、亲水密度、表面积与体积比、两亲密度和表面粗糙度。44.根据权利要求16所述的工程化肽，其中所述一个或多个二级结构的差异是与所述参考目标相比，所述工程化肽中存在一个或多个额外的二级结构元件，其中每个额外的二级结构元件独立地选自由α螺旋、β
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片层、环、转角和卷曲组成的组。45.根据权利要求1至44中任一项所述的工程化肽，其中10％至90％的所述氨基酸满足一个或多个非参考目标导出的拓扑约束。46.根据权利要求45所述的工程化肽，其中所述一个或多个非参考目标导出的拓扑约束加强预先指定的功能。47.根据权利要求46所述的工程化肽，其中所述非参考导出的拓扑约束加强或稳定所述肽的所述参考导出部分中的二级结构元件；非参考导出的拓扑约束加强所述肽的所述参考导出部分中的原子波动；非参考导出的拓扑约束改变肽总疏水性；非参考导出的拓扑约束改变肽溶解度；非参考导出的拓扑约束改变肽总电荷；非参考导出的拓扑约束使得能够在经标记或无标记分析中进行检测；非参考导出的拓扑约束使得能够在体外分析中进行检测；非参考导出的拓扑约束使得能够在体内分析中进行检测；非参考导出的拓扑约束使得能够从复杂混合物中捕获；非参考导出的拓扑约束使得能够进行酶处理；非参考导出的拓扑约束使得细胞膜能够具透性；非参考导出的拓扑约束使得能够与二级目标结合；和/或非参考导出的拓扑约束改变免疫原性。48.一种选择工程化肽的方法，其包含：识别参考目标的一个或多个拓扑特征；为每个拓扑特征设计空间相关约束，以产生从所述参考目标导出的空间相关拓扑约束的组合；将候选肽的空间相关拓扑特征与从所述参考目标导出的空间相关拓扑约束的组合进行比较；以及选择具有空间相关拓扑特征的候选肽，所述特征与从所述参考目标导出的所述空间相关拓扑约束的组合重叠，以产生所述工程化肽。49.根据权利要求48所述的方法，其中每个特征之间的重叠独立地小于或等于由以下中的一个或多个确定的75％平均百分比误差(MPE)：总拓扑约束距离(TCD)、拓扑聚类系数(TCC)、欧几里得距离(Euclidean distance)、功率距离、索格尔距离(Soergel distance)、堪培拉距离(Canberra distance)、索伦森距离(Sorensen distance)、杰卡德距离
(Jaccard distance)、马氏距离(Mahalanobis distance)、汉明距离(Hamming distance)、相似性定量估计(QEL)或链拓扑参数(CTP)。50.根据权利要求48或49所述的方法，其中一个或多个约束是从以下各者导出：每个残基能量、每个残基相互作用、每个残基波动、每个残基原子距离、每个残基化学描述符、每个残基溶剂暴露、每个残基氨基酸序列相似性、每个残基生物信息学描述符、每个残基非共价键合倾向、每个残基角、每个残基范德华半径、每个残基二级结构倾向、每个残基氨基酸邻接、每个残基氨基酸接触。51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述一种或多种候选肽的特征通过计算机模拟确定。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述计算机模拟包含分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation)、粗粒度模拟、高斯网络模型(Gaussian network model)、机器学习或其任何组合。53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法，其中所述一种或多种候选肽的特征通过实验表征确定。54.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中满足所述一个或多个参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考目标具有10％至90％的序列同源性。55.根据权利要求48至54中任一项所述的方法，其中满足所述一个或多个参考目标导出的约束的所述氨基酸与所述参考的范德华表面积重叠为至56.根据权利要求48至55中任一项所述的方法，其中所述组合包含至少两个参考目标导出的约束。57.根据权利要求48至56中任一项所述的方法，其中所述组合包含至少五个参考目标导出的约束。58.根据权利要求48至57中任一项所述的方法，其中所述约束的组合包含一个或多个并非从...
【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：鲁比克治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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