放射性标记的MGLPET配体制造技术

本发明专利技术涉及具有单酰基甘油脂肪酶(MGL)亲和力的新型选择性放射性标记化合物，该化合物可用于使用正电子发射断层扫描(PET)对组织中的MGL受体表达、分布和酶占用进行成像和定量。本发明专利技术还涉及包含此类化合物的组合物以及所述化合物的前体，此类化合物和组合物用于对组织、细胞或宿主进行体外或体内成像的用途。细胞或宿主进行体外或体内成像的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性标记的MGL PET配体


[0001]本专利技术涉及一种新型选择性化合物，其具有单酰基甘油脂肪酶 (MGL)亲和力，并且在一个实施方案中含有发射正电子的放射性配体，以实现正电子发射断层扫描(PET)；一种包含该化合物的药物组合物，使用该化合物评估MGL受体表达、分布和酶占用，以及诊断受试者特别是人中与MGL受体活性相关的疾病、障碍或病症。

技术介绍

[0002]自从民间医药用于治疗目的以来，一直在使用大麻和Δ9‑
四氢大麻酚的类似物。内源性大麻素系统由两种G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体 (CB1)(Matsuda等人，Nature，1990，346，561
‑
4)和2型大麻素受体 (CB2)(Munro等人，Nature，1993，365，61
‑
5)组成。CB1受体是大脑中表达的最丰富的G蛋白偶联受体之一(Herkenam等人，Proc.Nat.Acad. Sci.，1990，87(5)，1932
‑
1936)。CB1也在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中在外周表达(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol，2007，18，129
‑ꢀ
140)。CB2主要在免疫细胞诸如单核细胞中表达(Pacher等人，Amer JPhysiol，2008，294，H1133
‑
H1134)并且在某些条件(炎症)下在大脑中 (Benito等人，Brit J Pharmacol，2008，153，277
>‑
285)以及在骨骼肌 (Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun，2007，364，105
‑
110)和心肌 (Hajrasouliha等人，Eur JPharmacol，2008，579，246
‑
252)中表达。
[0003]在1992年，发现N
‑
花生四烯酰乙醇胺(AEA或花生四烯乙醇胺)是大麻素受体的内源性配体(Devane等人，Science，1992，258，1946
‑
9)。随后，2
‑
花生四烯酰甘油(2
‑
AG)也被鉴定为大麻素受体的额外内源性配体 (Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83
‑
90；Sugiura等人， Biochem Biophys Res Commun，1995，215，89
‑
97)。据报道，2
‑
AG的浓度为大鼠脑中花生四烯乙醇胺的浓度的至少100倍(Buczynski和Parsons，BritJ Pharmacol，2010，160(3)，423
‑
42)。因此，相比于花生四烯乙醇胺，2
‑
AG 在大脑内源性大麻素系统中可能发挥更重要的生理作用(Sugiura等人， Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.，2002年2月
‑
3月，66(2
‑
3)：173
‑ꢀ
92)。内源性大麻素2
‑
AG是CB1和CB2受体的完全激动剂，而花生四烯乙醇胺是这两种受体的部分激动剂(Suguira等人，Prog Lipid Res，2006， 45(5)：405
‑
46)。与许多经典的神经递质不同，内源性大麻素通过逆行机制发出信号。它们根据需要在突触后神经元中合成，并且然后在与突触前大麻素受体结合后快速降解(Ahn等人，Chem Rev.2008，108(5)：1687
‑
707)。单酰基甘油脂肪酶(MGLL，也称为MAG脂肪酶和MGL)是负责2
‑
AG 在中枢神经系统(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol，1995，50，83
‑
90； Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun，1995，215，89
‑
97；Long等人， Nat Chem Biol.，2009年1月，5(1)：37
‑
44；Schlosburg等人，NatNeurosci.，2010年9月，13(9)：1113
‑
9)和外周组织(Long等人，ChemBiol.，2009年7月31日，16(7)：744
‑
53)中降解为花生四烯酸和甘油的丝氨酸水解酶。花生四烯乙醇胺被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解(Piomelli， Nat Rev Neurosci，2003，4，873
‑
884)。MGL既以可溶性形式存在又以膜结合形式存在(Dinh等人，Proc Natl Acad Sci U S A.，2002年8月6日， 99(16)：10819
‑
24)。在大
脑中，MGL位于与高CB1受体密度相关的区域内的突触前神经元(Straiker等人，Mol Pharmacol.，2009年12月， 76(6)：1220
‑
7)和星形胶质细胞(Walter等人，J Neurosci.，2004年9月15 日，24(37)：8068
‑
74)中。与野生型对照相比，MGL表达的基因消融引起大脑2
‑
AG水平增加10倍而不影响花生四烯乙醇胺浓度(Schlosburg等人， Nat Neurosci.，2010年9月，13(9)：1113
‑
9)。
[0004]因此，MGL调节提供了一个令人关注的用于增强大麻素系统的策略。该方法的主要优点是，将只调节有效产生内源性大麻素的大脑区域，从而潜在地最大程度减少与外源性CB1激动剂相关的副作用。在动物中通过共价抑制剂所致MGL的药理学失活增加了大脑和外周组织中的2
‑
AG含量，并且已发现会产生依赖于CB1和/或CB2受体的镇痛、抗焦虑和抗炎效果 (Long等人，Nat Chem Biol.，2009年1月，5(1)：37
‑
44；Ghosh等人，Life Sci.，2013年3月19日，92(8
‑
9)：498
‑
505；Bedse等人，Biol Psychiatry.，2017年10月1日，82(7)：488
‑
499；Bernal
‑
Chico等人，Glia.，2015年1 月，63(1)：163
‑
76；Patel等人，Neurosci Biobehav Rev.，2017年5月，76(Pt A)：56
‑
66；Betse等人，Transl Psychiatry.，2018年4月26日，8(1)：92)。除了MGL在终止2
‑
AG信号传导本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.所述化合物，其选自由以下项组成的组：(S)
‑
(2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)(3
‑
(3，5
‑
二氟苯基)
‑
2，7
‑
二甲基
‑
2，4，5，7
‑
四氢
‑
6H
‑
吡唑并[3，4
‑
c]吡啶
‑6‑
基)甲酮；以及(S)
‑
(2
‑
氯
‑6‑
(
18
F)氟苯基)(3
‑
(3，5
‑
二氟苯基)
‑
2，7
‑
二甲基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈钢，黄朝峰，J，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：