一种病灶微环境敏感递送核磁探针及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种病灶微环境敏感递送核磁探针及其制备方法和应用，包括：以在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽

【技术实现步骤摘要】
一种病灶微环境敏感递送核磁探针及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学、生物医学工程领域，具体涉及一种病灶微环境敏感递送核磁探针及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠期间首次发生或者发现的糖代谢异常。随着生活水平的提高、饮食结构的改变和产妇年龄的增加，GDM的发病率呈逐年增加趋势，目前约20％的孕妇诊断为GDM。GDM对产妇和胎儿均具有较大损害【Nat Rev Dis Primers.2019Jul 11；5(1):47】。易发生感染、羊水过多、巨大儿、难产、产道损伤、产后出血、剖宫产率上升、胎儿畸形等。GDM新生儿易发生新生儿呼吸窘迫综合症、低血糖、高胆红素血症等。而且，GMD胎儿成年后的糖尿病发生率远高于正常，GDM产妇再次妊娠后高血糖的发病率成倍增加。更为严重的是，GDM产妇将来发生2型糖尿病的可能性是血糖正常孕妇的7倍。现有临床研究证明，GDM如果得到有效控制，产后糖尿病的风险会明显降低【Nat Rev Endocrinol.2012Nov；8(11):639
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49】。最早的研究证实GDM的发病与患者全身的胰岛素抵抗有关。近年来最新的研究发现，滋养细胞功能的异常，包括Wnt/β
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catenin通路失活【Mol Med Rep.2017Aug；16(2):1007
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1013.】，分泌肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor
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α，TNF
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α)相关的胰岛素抵抗【Int J Mol Sci.2020Jan 12；21(2):479】，和分泌白介素6(interleukin6,IL
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6)引发的胎盘和体内广泛的炎症反应【Acta Obstet Gynecol Scand.2011May；90(5):524
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30.】同时相关。这些变化共同导致的胎盘功能异常可能是GDM发病的始动因素。利用Wnt/β
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catenin通路激活剂如WAY
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262611，以及IL
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6表达抑制的siRNA，针对这些变化同时进行治疗，有望对GDM产生较好的治疗效果【Diabetol Metab Syndr.2020Sep17；12:81；J Diabetes Res.2020Mar 23；2020:3085840】。
[0003]但是，现有的口服二甲双胍等普通血糖控制药物的治疗方式，并不能从胎盘甚至滋养细胞层面解决GDM的根本发病因素，对GDM治疗效果普遍不佳。因此，GDM现有的治疗困境在我国目前产妇高龄化和鼓励多胎政策下，将会更加突出。所以急需开发可以通过直接针对GDM发病时的滋养细胞(TB)功能变化，开发可以直接回复TB细胞功能的药物，以改善广大GDM孕妇和胎儿的预后。所以，我们设想可以联合应用小分子或基因药物，同时抑制TNF
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α和IL
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6的表达或功能，可能实现对GDM时滋养细胞功能的恢复，挽救胎盘功能。我们在针对滋养细胞的体外实验中，证实了TNF
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α抑制剂和IL
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6siRNA联用，对滋养细胞相应分子通路及细胞功能的调控效果。但是，这些疗法在孕妇的体内应用面临极大的障碍。
[0004]然而，现有可能具有TB功能调控作用的药物均不可避免地在母体各器官分布，并通过胎盘，向胎儿分布。这些药物在TB功能调控的同时，会产生对母体和胎儿的毒性。目前包括急救药品在内的孕妇用药均存在极多的禁忌，孕妇的药物使用和新药开发中首先面临的问题是，需要考虑对药物在母体和胎儿的分布和毒性问题。绝大多数的药物可以通过胎盘，分布进入胎儿侧，影响胎儿发育。因此，目前在体外实验中实现TB的EMT、促血管生成等功能调控的药物，无法真正在保证用药安全的前提下，实现胎盘内TB功能调控。因此，如何
避免对母体和胎儿的毒性，实现TB功能调控药物对胎盘中TB的精准递送，是解决TB功能失调所致妊娠期糖尿病等疾病症状的关键。
[0005]目前研究者尝试过的可能促进TB特异性纳米药物递送的手段有2种，一种是通过加大纳米药物粒径，使其不能通过胎膜屏障，滞留于胎盘产生药物递送效果；另一种是针对TB细胞膜标志物，进行抗体修饰纳米载体的特异性递送。
[0006]加大纳米药物粒径，促进胎盘内药物分布的原理在于，实验研究发现，＜300nm的纳米药物无法滞留于胎盘，容易通过胎盘进入胎儿。所以研究者尝试合成粒径＞300nm的纳米药物，使其滞留于胎盘，产生对胎盘TB在内的多种细胞的功能调控。但是，过大的药物粒径(＞100nm)不利于药物的体内分布。此类＞300nm的纳米药物在母体循环中多数被网状内皮系统捕获，在全身各处产生副作用，能够到达胎盘中，实现TB特异性分布的比例也较低。所以，需要采用其他方式实现纳米药物在胎盘中的滞留和对TB细胞的靶向。
[0007]纳米药物可采用纳米药物链接抗体，靶向识别目的细胞的细胞膜标志，实现对目的细胞的特异性递送。TB具有一些确定的，区别于胎盘组织中与其他胎盘基质细胞的表面标志(如角蛋白7，cytokeratin
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7，简称CK7)可供与胎盘中其他细胞进行区别。但是，全身多器官组织表达量分析发现，这种表面标志在胎盘外其他部位的部分细胞也有表达。在少量高表达细胞表面的表达丰度，与TB差异不显著。如果在纳米药物载体表面连接CK7的抗体，直接体内应用，将造成对体内其他表达标志物CK7的细胞的副作用。因此，只有在血液循环中进入胎盘前，屏蔽纳米载体的TB细胞识别抗体，才可以避免其分布于胎盘外细胞，保证其分布于胎盘内的TB细胞。
[0008]综上所述，目前缺乏可有效避免母体和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内TB细胞特异性药物递送和功能调控的纳米载体系统。

技术实现思路

[0009]为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种病灶微环境敏感递送核磁探针，该递送核磁探针利用胎盘微环境靶向减少药物进入胎盘前在母体器官组织分布，利用滋养细胞膜标志物靶向减少药物通过胎盘后在胎儿器官组织分布，可有效避免母体胎盘外其他器官和胎儿非特异性药物吸收，进而实现对胎盘内滋养细胞特异性药物的递送和功能调控。
[0010]本专利技术的另一目的在于提供上述病灶微环境敏感递送核磁探针的制备方法。
[0011]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0012]一种病灶微环境敏感递送核磁探针，包括：
[0013]以在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽
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PEG修饰的脂质双分子膜作为外壳，以胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体修饰的药物载体作为内核，和负载于药物载体内的超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子、调控胎盘滋养细胞功能的小分子药物、治疗基因或其组合；
[0014]其中，所述胎盘组织间液高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种病灶微环境敏感递送核磁探针，其特征在于，包括：在接触胎盘组织间液高表达的酶的作用下靶向崩解的酶底物多肽
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PEG修饰的脂质双分子膜作为外壳，以胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体修饰的药物载体作为内核，和负载于药物载体内的超顺磁性四氧化三铁SPIO纳米粒子、调控胎盘滋养细胞功能的小分子药物、治疗基因或其组合；其中，所述胎盘组织间液高表达的酶为AMP激活的蛋白激酶、溶菌酶、激肽酶、组胺酶、催产素酶或基质金属蛋白酶中的一种或几种；所述药物载体为聚乙二醇修饰的聚阳离子载体与疏水性可降解聚酯形成的共聚物；所述胎盘滋养细胞表面特异性高表达的标志物抗体为角蛋白7抗体的Fab段。2.根据权利要求1所述的病灶微环境敏感递送核磁探针，其特征在于，所述胎盘组织间液高表达的酶为AMP激活的蛋白激酶。3.根据权利要求1所述的病灶微环境敏感递送核磁探针，其特征在于，所述共聚物为聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI
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PCL、聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸PEG
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PEI
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PLA或聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚乳酸
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羟基乙酸PEG
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PEI
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PLGA中的一种或几种，优选聚乙二醇
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聚乙烯亚胺
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聚己内酯PEG
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PEI
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【专利技术属性】
技术研发人员：王子莲，郭宇，王晶，王霁朏，沈顺利，宋振华，易慧，彭软，程权永，杨佳丽，吴芳，
申请(专利权)人：中山大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：