异串联双环肽复合物制造技术

本发明专利技术涉及异串联双环肽复合物，其包含结合存在于癌细胞上的成分的第一肽配体，所述第一肽配体通过接头与两个或更多个第二肽配体缀合，所述第二肽配体结合存在于免疫细胞上的成分。本发明专利技术还涉及所述异串联双环肽复合物在预防、抑制或治疗癌症中的用途。抑制或治疗癌症中的用途。抑制或治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异串联双环肽复合物


[0001]本专利技术涉及异串联(heterotandem)双环肽复合物，其包含结合存在于癌细胞上的成分的第一肽配体，所述第一肽配体通过接头与两个或更多个第二肽配体缀合，所述第二肽配体结合存在于免疫细胞上的成分。本专利技术还涉及所述异串联双环肽复合物在预防、抑制或治疗癌症中的用途。

技术介绍

[0002]环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008)，Nat Rev Drug Discov 7(7)，608
‑
24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007)，Science 330，1066
‑
71)、具有与整联蛋白αVb3结合的Arg
‑
Gly<br/>‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异串联双环肽复合物，其包含：(a)第一肽配体，其结合存在于癌细胞上的成分；通过接头与以下缀合(b)两个或更多个第二肽配体，其结合存在于免疫细胞上的成分；其中，每个所述肽配体包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，并且所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。2.根据权利要求1所定义的异串联双环肽复合物，其中所述免疫细胞选自：白血细胞；淋巴细胞(例如T淋巴细胞或T细胞、B细胞或自然杀伤细胞)；CD8或CD4；CD8；树突细胞、滤泡树突细胞和粒细胞。3.根据权利要求1或2所定义的异串联双环肽复合物，其中所述反应性基团选自半胱氨酸、3
‑
巯基丙酸和/或半胱胺残基。4.根据权利要求1至3中任一项所定义的异串联双环肽复合物，其中所述存在于免疫细胞上的成分是CD137。5.根据权利要求1至4中任一项所定义的异串联双环肽复合物，其中所述两个或更多个第二肽配体包含结合CD137的双环肽配体。6.根据权利要求5所定义的异串联双环肽复合物，其中所述结合CD137的双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：C
i
IEEGQYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：5)；C
i
[tBuAla]PE[D
‑
Ala]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：6)；C
i
IEEGQYC
ii
F[D
‑
Ala]DPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：7)；C
i
[tBuAla]PK[D
‑
Ala]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：8)；C
i
[tBuAla]PE[D
‑
Lys]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：9)；C
i
[tBuAla]P[K(PYA)][D
‑
Ala]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：10)；C
i
[tBuAla]PE[D
‑
Lys(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：11)；(SEQ ID NO：11)
‑
A(在本文中称为BCY14601)；C
i
IEE[D
‑
Lys(PYA)]QYC
ii
FADPY(Nle)C
iii
(SEQ ID NO：12)；C
i
[tBuAla]PE[dK]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：60)；C
i
IEE[dK(PYA)]QYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：61)；C
i
[tBuAla]EE(dK)PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：62)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：63)；C
i
[tBuAla]EE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：64)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FANPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：65)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FAEPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：66)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FA[Aad]PY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：67)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FAQPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：68)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle][Cysam]
iii
(SEQ ID NO：69)；[MerPro]
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：70；在本文中称为BCY12353)；[MerPro]
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle][Cysam]
iii
(SEQ ID NO：71；在本文中
称为BCY12354)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：72)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：73)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：74；在本文中称为BCY12372)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FAD[NMeAla]Y[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：75)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FAD[NMeDAla]Y[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：76)；C
i
[tBuAla]P[K(PYA)][dA]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：77)；C
i
[tBuAla]PE[dK(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：78)；C
i
[tBuAla]PE[dK(Me,PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：79)；C
i
[tBuAla]PE[dK(Me,PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：80)；和[MerPro]
i
[tBuAla]EE[dK]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：81；在本文中称为BCY13137)；或其药学上可接受的盐，其中[MerPro]
i
、C
i
、C
ii
、C
iii
和[Cysam]
iii
表示选自半胱氨酸、MerPro和Cysam的第一(i)、第二(ii)和第三(iii)反应性基团，Nle表示正亮氨酸，tBuAla表示叔丁基丙氨酸，PYA表示4
‑
戊炔酸，Aad表示α
‑
L
‑
氨基己二酸，MerPro表示3
‑
巯基丙酸，Cysam表示半胱胺，NMeAla表示N
‑
甲基丙氨酸。7.根据权利要求5或6所定义的异串联双环肽复合物，其中所述结合CD137的双环肽配体包含氨基酸序列：C
i
[tBuAla]PE[D
‑
Lys(PYA)]PYC
ii
FADPY[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：11)；或其药学上可接受的盐，其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，tBuAla表示叔丁基丙氨酸，PYA表示4
‑
戊炔酸，Nle表示正亮氨酸。8.根据权利要求6或7所定义的异串联双环肽复合物，其中所述结合CD137的双环肽配体包含N
‑
和C
‑
末端修饰，并包含：Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO：5)
‑
Dap(在本文中称为BCY7732)；Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO：5)
‑
Dap(Pya)(在本文中称为BCY7741)；Ac
‑
(SEQ ID NO：6)
‑
Dap(在本文中称为BCY9172)；Ac
‑
(SEQ ID NO：6)
‑
Dap(Pya)(在本文中称为BCY11014)；Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO：7)
‑
Dap(在本文中称为BCY8045)；Ac
‑
(SEQ ID NO：8)
‑
A(在本文中称为BCY8919)；Ac
‑
(SEQ ID NO：9)
‑
A(在本文中称为BCY8920)；Ac
‑
(SEQ ID NO：10)
‑
A(在本文中称为BCY8927)；Ac
‑
(SEQ ID NO：11)
‑
A(在本文中称为BCY8928)；Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO：12)
‑
A(在本文中称为BCY7744)；Ac
‑
(SEQ ID NO：60)
‑
Dap(Pya)(在本文中称为BCY11144)；Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO：61)
‑
K(在本文中称为BCY11613)；Ac
‑
(SEQ ID NO：62)
‑
Dap(Pya)(在本文中称为BCY12023)；Ac
‑
(SEQ ID NO：63)(在本文中称为BCY12149)；Ac
‑
(SEQ ID NO：64)(在本文中称为BCY12143)；
Ac
‑
(SEQ ID NO：65)(在本文中称为BCY12147)；Ac
‑
(SEQ ID NO：66)(在本文中称为BCY12145)；Ac
‑
(SEQ ID NO：67)(在本文中称为BCY12146)；Ac
‑
(SEQ ID NO：68)(在本文中称为BCY12150)；Ac
‑
(SEQ ID NO：69)(在本文中称为BCY12352)；Ac
‑
(SEQ ID NO：72)
‑
[1,2
‑
二氨基乙烷](在本文中称为BCY12358)；[棕榈酸]
‑
[yGlu]
‑
[yGlu]
‑
(SEQ ID NO：73)(在本文中称为BCY12360)；Ac
‑
(SEQ ID NO：75)(在本文中称为BCY12381)；Ac
‑
(SEQ ID NO：76)(在本文中称为BCY12382)；Ac
‑
(SEQ ID NO：77)
‑
K(在本文中称为BCY12357)；Ac
‑
(SEQ ID NO：78)
‑
[dA](在本文中称为BCY13095)；[Ac]
‑
(SEQ ID NO：78)
‑
K(在本文中称为BCY13389)；Ac
‑
(SEQ ID NO：79)
‑
[dA](在本文中称为BCY13096)；和Ac
‑
(SEQ ID NO：80)(在本文中称为BCY13097)；或其药学上可接受的盐，其中Ac表示乙酰基，Dap表示二氨基丙酸，PYA表示4
‑
戊炔酸。9.根据权利要求6至8中任一项所定义的异串联双环肽复合物，其中所述结合CD137的双环肽配体包含N
‑
和C
‑
末端修饰，并包含：Ac
‑
(SEQ ID NO：11)
‑
A(在本文中称为BCY8928)；或其药学上可接受的盐，其中Ac表示乙酰基。10.根据权利要求1至3中任一项所定义的异串联双环肽复合物，其中所述存在于免疫细胞上的成分是OX40。11.根据权利要求1至3和10中任一项所定义的异串联双环肽复合物，其中所述两个或更多个第二肽配体包含结合OX40的双环肽配体。12.根据权利要求11所定义的异串联双环肽复合物，其中所述结合OX40的双环肽配体包含氨基酸序列：C
i
ILWC
ii
LPEPHDEC
iii
(SEQ ID NO：82)；C
i
A
K
/
SN
/
E
C
ii
DPFWYQFYC
iii
(SEQ ID NO：83)；C
i
AKNC
ii
DPFWYQFYC
iii
(SEQ ID NO：84)；C
i
ASEC
ii
DPFWYQFYC
iii
(SEQ ID NO：85)；C
iL
/
N
YSPC
ii
WHPLN
D
/
K
C
iii
(SEQ ID NO：86)；C
i
LYSPC
ii
WHPLNDC
iii
(SEQ ID NO：87)；C
i
NYSPC
ii
WHPLNKC
iii
(SEQ ID NO：88)；C
i
WYEYDC
ii
NNWERC
iii
(SEQ ID NO：89)；C
i
VIRYSPC
ii
SHYLNC
iii
(SEQ ID NO：90)；C
i
DYSPWWHPC
ii
NHIC
iii
(SEQ ID NO：91)；C
i
DAC
ii
LYPDYYVC
iii
(SEQ ID NO：92)；C
i
RLWC
ii
IPAPTDDC
iii
(SEQ ID NO：93)；C
i
TMWC
ii
IPAKGDWC
iii
(SEQ ID NO：94)；C
i
MLWC
ii
LPAPTDEC
iii
(SEQ ID NO：95)；
C
i
ILWC
ii
LPEPPDEC
iii
(SEQ ID NO：96)；C
i
LLWC
ii
IPNPDDNC
iii
(SEQ ID NO：97)；C
i
WLWC
ii
VPNPDDTC
iii
(SEQ ID NO：98)；C
i
VLWC
ii
TPYPGDDC
iii
(SEQ ID NO：99)；C
i
ALWC
ii
IPDPQDEC
iii
(SEQ ID NO：100)；C
i
TLWC
ii
IPDASDSC
iii
(SEQ ID NO：101)；C
i
QLWC
ii
IPDADDDC
iii
(SEQ ID NO：102)；C
i
QLWC
ii
VPEPGDSC
iii
(SEQ ID NO：103)；C
i
ALWC
ii
IPEESDDC
iii
(SEQ ID NO：104)；C
i
VLWC
ii
IPEPQDKC
iii
(SEQ ID NO：105)；C
i
TLWC
ii
IPDPDDSC
iii
(SEQ ID NO：106)；C
i
RLWC
ii
VPKAEDYC
iii
(SEQ ID NO：107)；C
i
TKPC
ii
IAYYNQSC
iii
(SEQ ID NO：108)；C
i
MNPC
ii
IAYYQQEC
iii
(SEQ ID NO：109)；C
i
TNAC
ii
VAYYHQAC
iii
(SEQ ID NO：110)；C
i
SDPC
ii
ISYYNQAC
iii
(SEQ ID NO：111)；C
i
DPPC
ii
DPFWYAFYC
iii
(SEQ ID NO：112)；C
i
PDDC
ii
DPFWYNFYC
iii
(SEQ ID NO：113)；C
i
RYSPC
ii
YHPHNC
iii
(SEQ ID NO：114)；C
i
LYSPC
ii
NHPLNSC
iii
(SEQ ID NO：115)；C
i
EDNYC
ii
FMWTPYC
iii
(SEQ ID NO：116)；C
i
LDSPC
ii
WHPLNDC
iii
(SEQ ID NO：117)；C
i
RFSPC
ii
SHPLNQC
iii
(SEQ ID NO：118)；C
i
KYSPC
ii
WHPLNLC
iii
(SEQ ID NO：119)；C
i
RYSPC
ii
WHPLNNC
iii
(SEQ ID NO：120)；C
i
EWISC
ii
PGEPHRWWC
iii
(SEQ ID NO：121)；C
i
VWEAC
ii
PEHPDQWWC
iii
(SEQ ID NO：122)；C
i
STWHC
ii
FWNLQEGKC
iii
(SEQ ID NO：123)；C
i
EWKAC
ii
EHDRERWWC
iii
(SEQ ID NO：124)；C
i
RTWQC
ii
FYEWQNGHC
iii
(SEQ ID NO：125)；C
i
KTWDC
ii
FWASQVSEC
iii
(SEQ ID NO：126)；C
i
STWQC
ii
FYDLQEGHC
iii
(SEQ ID NO：127)；C
i
TTWEC
ii
FYDLQEGHC
iii
(SEQ ID NO：128)；C
i
ETWEC
ii
FWRLQAGEC
iii
(SEQ ID NO：129)；C
i
RTWQC
ii
FWDLQEGLC
iii
(SEQ ID NO：130)；C
i
STWQC
ii
FWDSQLGAC
iii
(SEQ ID NO：131)；C
i
ETWEC
ii
FWEWQVGSC
iii
(SEQ ID NO：132)；C
i
TTWEC
ii
FWDLQEGLC
iii
(SEQ ID NO：133)；C
i
HTWDC
ii
FYQWQDGHC
iii
(SEQ ID NO：134)；
C
i
TTWEC
ii
FYSLQDGHC
iii
(SEQ ID NO：135)；C
i
NEDMYC
ii
FMWMEC
iii
(SEQ ID NO：136)；C
i
LYEYDC
ii
YTWRRC
iii
(SEQ ID NO：137)；C
i
RYEYDC
ii
HTWQRC
iii
(SEQ ID NO：138)；C
i
WYEYDC
ii
TTWERC
iii
(SEQ ID NO：139)；C
i
WYEYDC
ii
RTWTRC
iii
(SEQ ID NO：140)；C
i
LYEYDC
ii
HTWTRC
iii
(SEQ ID NO：141)；C
i
WYEYDC
ii
RTWTFC
iii
(SEQ ID NO：142)；C
i
HGGVWC
ii
IPNINDSC
iii
(SEQ ID NO：143)；C
i
DSPVRC
ii
YWNTQKGC
iii
(SEQ ID NO：144)；C
i
GSPVPC
ii
YWNTRKGC
iii
(SEQ ID NO：145)；C
i
APFEFNC
ii
YTWRPC
iii
(SEQ ID NO：146)；C
i
RVLYSPC
ii
YHWLNC
iii
(SEQ ID NO：147)；C
i
SIMYSPC
ii
EHPHNHC
iii
(SEQ ID NO：148)；C
i
DKWEPDHLC
ii
YWWC
iii
(SEQ ID NO：149)；C
i
DAWPETHVC
ii
YWWC
iii
(SEQ ID NO：150)；C
i
DEYTPEHLC
ii
YWWC
iii
(SEQ ID NO：151)；C
i
WINYSISPC
ii
YVGEC
iii
(SEQ ID NO：152)；和C
i
RYEYPEHLC
ii
YTWQC
iii
(SEQ ID NO：153)；如：C
i
LYSPC
ii
WHPLNDC
iii
(SEQ ID NO：87)；或其药学上可接受的盐，其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，或其修饰衍生物。13.根据权利要求12所定义的异串联双环肽复合物，其中所述结合OX40的双环肽配体另外包含N
‑
和/或C
‑
末端修饰，并包含选自以下的氨基酸序列：A
‑
(SEQ ID NO：82)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KBiot](在本文中称为BCY10551)；A
‑
(SEQ ID NO：82)
‑
A(在本文中称为BCY10371)；A
‑
(SEQ ID NO：84)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KBiot](在本文中称为BCY10552)；[Biot]
‑
G
‑
[Sar5]
‑
A
‑
(SEQ ID NO：84)
‑
A(在本文中称为BCY10479)；A
‑
(SEQ ID NO：84)
‑
A(在本文中称为BCY10378)；[Biot]
‑
G
‑
[Sar5]
‑
A
‑
(SEQ ID NO：85)
‑
A(在本文中称为BCY11371)；A
‑
(SEQ ID NO：85)
‑
A(在本文中称为BCY10743)；[Biot]
‑
G
‑
[Sar5]
‑
A
‑
(SEQ ID NO：87)
‑
A(在本文中称为BCY10482)；A
‑
(SEQ ID NO：87)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KBiot](在本文中称为BCY10549)；A
‑
(SEQ ID NO：87)
‑
A
‑
K(Pya)(在本文中称为BCY11607)；Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO：87)
‑
A
‑
K(Pya)(在本文中称为BCY12708)；A
‑
(SEQ ID NO：87)
‑
A(在本文中称为BCY10351)；A
‑
(SEQ ID NO：88)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KBiot](在本文中称为BCY11501)；A
‑
(SEQ ID NO：88)
‑
A(在本文中称为BCY10729)；
A
‑
(SEQ ID NO：89)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KBiot](在本文中称为BCY10550)；A
‑
(SEQ ID NO：89)
‑
A(在本文中称为BCY10361)；A
‑
(SEQ ID NO：90)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KBiot](在本文中称为BCY10794)；A
‑
(SEQ ID NO：90)
‑
A(在本文中称为BCY10349)；[Biot]
‑
G
‑
[Sar5]
‑
A
‑
(SEQ ID NO：91)
‑
A(在本文中称为BCY11369)；A
‑
(SEQ ID NO：91)
‑
A(在本文中称为BCY10331)；A
‑
(SEQ ID NO：92)
‑
A(在本文中称为BCY10375)；A
‑
(SEQ ID NO：93)
‑
A(在本文中称为BCY10364)；A
‑
(SEQ ID NO：94)
‑
A(在本文中称为BCY10365)；A
‑
(SEQ ID NO：95)
‑
A(在本文中称为BCY10366)；A
‑
(SEQ ID NO：96)
‑
A(在本文中称为BCY10367)；A
‑
(SEQ ID NO：97)
‑
A(在本文中称为BCY10368)；A
‑
(SEQ ID NO：98)
‑
A(在本文中称为BCY10369)；A
‑
(SEQ ID NO：99)
‑
A(在本文中称为BCY10374)；A
‑
(SEQ ID NO：100)
‑
A(在本文中称为BCY10376)；A
‑
(SEQ ID NO：101)
‑
A(在本文中称为BCY10737)；A
‑
(SEQ ID NO：102)
‑
A(在本文中称为BCY10738)；A
‑
(SEQ ID NO：103)
‑
A(在本文中称为BCY10739)；A
‑
(SEQ ID NO：104)
‑
A(在本文中称为BCY10740)；A
‑
(SEQ ID NO：105)
‑
A(在本文中称为BCY10741)；A
‑
(SEQ ID NO：106)
‑
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A(在本文中...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：