一种构象锁定蜂毒肽衍生物、偶联物及其制备和用途制造技术

本发明专利技术提供了一种构象锁定蜂毒肽Mastoparan衍生物或其药学上可接受的盐，具有以下所示的结构式或其结构类似物：X来源于蜂毒肽MP中的一个氨基酸，所述的蜂毒肽MP序列为INLKALAALAKKIL，三个X为所述的蜂毒肽MP中连续的序列。本发明专利技术还提供了一种具有PD

【技术实现步骤摘要】
一种构象锁定蜂毒肽衍生物、偶联物及其制备和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种蜂毒肽Mastoparan，具体来说是一种构象锁定蜂毒肽Mastoparan衍生物及其PEG偶联物的制备与溶瘤免疫治疗用途。

技术介绍

[0002]结直肠癌是全球发病率和死亡率均位居第三的恶性肿瘤。研究表明在新诊断的结直肠癌病例中，20％的患者在就诊时即发现转移，另有25％患者会在随后的治疗中发生转移，而被确诊为转移性结直肠癌的患者五年生存率不足20％。目前，手术切除是结直肠癌的首选方法，放疗、化疗、分子靶向治疗也是结直肠癌的主要治疗手段，但是存在毒副作用和耐药现象。临床研究表明，免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂，如pembrolizumab，在微卫星高度不稳定/错配修复功能缺失的转移性结直肠癌患者中预后良好，但该类患者仅占5％，绝大多数患者为微卫星稳定/错配修复功能正常的结直肠癌，对免疫治疗无响应。因此扩大免疫治疗在结直肠癌患者中的应用具有重要意义。
[0003]溶瘤免疫治疗是一种新兴免疫治疗方式，可以通过高效杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种构象锁定蜂毒肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述衍生物具有以下式(Ⅰ)所示的结构式或其结构类似物：式(Ⅰ)中，X来源于蜂毒肽MP中的一个氨基酸，所述的蜂毒肽MP的序列为INLKALAALAKKIL，三个X为所述的蜂毒肽MP中连续的序列。2.根据权利要求1所述的一种构象锁定蜂毒肽衍生物或其药学上可接受的盐，其分子式如下所示，其中，n为0～9的任一整数，m为0～9的任一整数，X、Y、Z来源于蜂毒肽MP中的氨基酸，所述的蜂毒肽MP的序列为INLKALAALAKKIL，三个X为所述的蜂毒肽MP中连续的序列n个Y为所述的蜂毒肽MP中连续的序列；m个Z为所述的蜂毒肽MP中连续的序列。3.根据权利要求2所述的一种构象锁定蜂毒肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n+m＝9。4.根据权利要求1所述的一种构象锁定蜂毒肽衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为下列各结构式中的任意一种：5.权利要求1所述的一种构象锁定蜂毒肽衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)以蜂毒肽MP为基础，所述的蜂毒肽MP的序列为INLKALAALAKKIL，将MP序列的i，i+4位点的天然氨基酸替换为含有α
‑
甲基，α
‑
烯烃的氨基酸(2R)
‑2‑
N
‑
芴甲氧羰基氨基
‑2‑
甲基
‑6‑
庚烯酸，i为大于等于1的整数；设计系列MP衍生物MP1
‑
MP10；b)根据多肽固相合成法，以9
‑
芴基甲氧基羰基保护基的天然氨基酸和Fmoc
‑
S5‑
OH为原料，Rink Amide氨基树脂为载体，2
‑
肟氰乙酸乙酯/N
‑
甲基吡咯烷酮/N,N
‑
二异丙基碳二亚胺为缩合体系，合成线性多肽；c)线性多肽合成后，直接进行环合反应，采用Grubbs第一代催化剂进行烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：栾鑫，张卫东，吴也，陈红专，卢露，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：