用于基于抗原的疗法的新型组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于基于抗原的疗法的新型组合物，具体涉及一种组合物，包含多个颗粒，各自具有固定在其表面上的至少一种第一和至少一种第二抗原，其中第一抗原是β细胞自身抗原，以及第二抗原是耐受原或β细胞自身抗原，以及涉及包含以下的组合物：i)至少一种β细胞自身抗原，以及以下至少一种：iia)选自由维生素

【技术实现步骤摘要】
用于基于抗原的疗法的新型组合物
[0001]相关申请的引证
[0002]本国际申请要求于2014年6月4日提交的瑞典专利申请1450678
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6和2014年11月4日提交的瑞典专利申请1451315
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4的优先权，通过引证将其全部内容明确合并于此。


[0003]本专利技术总体上涉及免疫学领域并且具体地免疫疗法领域。更具体地，本专利技术涉及如1型糖尿病或自身免疫糖尿病的自身免疫性疾病的预防和/或治疗。本专利技术提供了在这种疾病的预防和/或治疗中特别有用的组合物和组合。还提供了用于自身免疫性疾病的治疗和/或预防的联合治疗的方法。

技术介绍

[0004]免疫防御系统与许多防御系统一样由许多和大部分相互作用的部分组成。存在基本上认为通过如Toll样受体的模式识别受体对众所周知且常见的微生物抗原(ag)反应的先天系统；以及存在可以适应于对各种各样的外来入侵者的响应并生成和保持在与相同ag的新的遭遇发生的情况下快速反应的记忆细胞的获得性系统。
[0005]在自身免疫性疾病中，适应性免疫系统常对至少一种本身的抗原(自身抗原，aag)反应。尽管没有完全理解，但是自身免疫可以由若干方式引发。讨论的可能的引发的实例包括但不限于对病毒、饮食、维生素、压力、微生物、疫苗、抗生素和其他药物的先天响应。遗传倾向是另外的重要因素。
[0006]在内源产生的自身抗原的情况下，这些在细胞内被加工且其肽被运输至与MHC
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I分子关联的细胞表面并呈递至多种细胞，包括幼稚CD8+T细胞；已经成熟的细胞毒性CD8+T细胞；和/或CD8+记忆效应T细胞。为了活化幼稚CD8+T细胞以成熟为细胞毒性T细胞，需要与CD28有关的二次共刺激信号。
[0007]不在细胞内的自身抗原一般被如树突状细胞(DC)或巨噬细胞的抗原呈递细胞(APC)吸收，且加工的肽将与MHC
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II分子关联运输并呈递至幼稚的、成熟的或记忆CD4+T细胞。此处也存在活化幼稚CD4+T细胞至辅助型T(Th)细胞形式所需的包括CD28的第二共刺激信号。通常讨论Th细胞的两种形式：Thl；Th2。
[0008]在APC
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MHCII
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aag复合体和CD4+T细胞受体(TC)相遇时生成什么类型的Th细胞取决于若干因素，包括呈递时DC的成熟度和周围环境，包括但不限于IL
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10的可用性。而Thl细胞分泌包括IFNg的炎性细胞因子，并刺激炎性细胞介导的响应，Th2细胞一般分泌IL4并刺激其中BC产生非溶胞性和中和抗体的体液响应。用于“包覆”和补体结合(抗体依赖的细胞毒性)的抗体通常是由先天系统刺激的。
[0009]每种B淋巴细胞(BC)以固定的抗体分子的形式表达其独特的和特异性的B细胞受体(BC)。而TC识别同源ag
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作为MHC分子背景下的加工的肽，B细胞识别处于它们的天然形式的抗原(如不正常地与T细胞活化相互作用的未加工的抗原)，并且以大部分来自Th2信号的帮助，它们分化为产生浆细胞的短寿命抗体，认为其10％变为长寿命的抗原特异性记忆BC。
[0010]通常认为在该领域中，胰岛素和胰岛素相关分子是在导致包括成人中的1型糖尿病和隐性自身免疫糖尿病的自身免疫糖尿病的过程中涉及的早期分子。已经进行了，且目前使用不同的源自胰岛素的制剂进行大规模的临床试验以诱导耐受且停止或防止疾病进展。对相同目的，尝试了包括但不限于GAD65的许多其他β细胞抗原分子及其肽，以及正在制备其他，不限于胰岛素B
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链和胰岛素原及其变体，用于临床开发。
[0011]在人的免疫系统发展期间，认为自体抗原反应性淋巴细胞被克隆删除以区分自体和非自体。非自体反应性T淋巴细胞被保留并继续分化为在与它们的特异性抗原相遇时可以活化的幼稚CD4+或CD8+T细胞。然而，某些自体反应性的淋巴细胞逃离该删除过程。如果自体抗原是隐蔽的，例如在细胞内，更加如此。然而，在胰岛素的情况下，作为大量分子的实例，相对较少的胰岛素反应性淋巴细胞逃离删除过程因而存在相对较少的幼稚胰岛素反应性CD4+或CD8+T细胞。
[0012]天然存在的大量分子，如例如胰岛素，通常不被DC吸附和呈递，除非该过程是由活化的CD8+T细胞和/或TLR信号引发的。因此，以及本领域可能没有注意到的，导致糖尿病的自身免疫过程在许多情况下可能是由识别与靶器官的细胞上的1类MHC直接相关的aag的逃逸的CD8+幼稚胰岛素反应性淋巴细胞引发的。在遗传倾向的情况下，胰岛素反应性的“逃逸的”幼稚CD8+胸腺细胞因此可以触发包括生成CD8+细胞毒性细胞的炎性过程，这进而可以诱导使先天系统警觉，包括导致BC产生胰岛素抗体的细胞因子。一些β细胞将死亡并释放隐蔽抗原，如例如GAD65，为此存在大量的幼稚的CD4+和CD8+TC。GAD65可以另外具有与进一步刺激TLR类信号的某些病毒结构的共同性。
[0013]在自身免疫反应进行的同时，反炎性机制发展，如例如CTLA4分子和IL
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10分泌物的表达。由于在胰岛素的情况下，对出现的自身免疫性疾病的ADC
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MHCII贡献较弱，这种补偿机制以自身抗原特异性的方式诱导对胰岛素的耐受。然而GAD分子被吸收，处理的DC和GAD肽呈递至幼稚的CD4+TC，将它们活化为辅助T细胞。因此对胰岛素的暂时免疫反应被更稳固的对GAD的反应代替。这解释了为什么在许多遗传倾向的小儿中第一种自身抗体经常针对胰岛素，以及为什么这种抗体经常随疾病进展消失。
[0014]Mocellin,Cytokine Growth Factor Rev.2004，The multifaceted relationship between IL
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10and adaptive immunity:putting together the pieces of a puzzle，描述了白细胞介素
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10(IL
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10)如何调制若干适应性免疫相关的细胞的功能的多效性细胞因子。尽管通常考虑为免疫抑制分子，但是IL
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10在体内模型中拥有免疫刺激性质。作为实例，由胰岛细胞局部产生的IL
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10在NOD小鼠中刺激自身免疫的进展，而全身给予可以具有β细胞保留和抗炎效果。提供了IL
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10和涉及适应性免疫的传染性疾病、自身免疫、过敏症、癌症和移植之间的关系的概括。
[0015]Russel et al,Islets.2014，The impact of anti
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inflammatory cytokines on the pancreaticβ
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cell，近来呈现了如白细胞介素(IL)
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4、IL
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10和IL
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13的抗炎分子可以施加β
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细胞功能和活性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法，包括给予组合物至具有50纳摩尔/升以上的血清维生素
‑
D水平的受试者，所述组合物包含至少一种β细胞自身抗原。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述β细胞自身抗原选自由谷氨酸脱羧酶(GAD)、胰岛瘤抗原
‑
2、ZnT8、胰岛特异性葡萄糖
‑6‑
磷酸催化亚基相关蛋白(IGRP)、嗜铬粒蛋白A、胰岛素、B链胰岛素、胰岛素原或前胰岛素原组成的组。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述受试者具有50
‑
150纳摩尔/升、如60
‑
100纳摩尔/升、75
‑
100纳摩尔/升或100
‑
1500纳摩尔/升的血清D维生素水平。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，进一步包括预治疗所述受试者以调节所述血清维生素
‑
D水平。5.根据权利要求4所述的方法，其中，预治疗所述受试者包括在给予所述受试者包含至少一种β细胞自身抗原的所述组合物之前，给予维生素
‑
D和/或维生素
‑
D类似物和/或暴露于UVB辐射，优选地7至90天。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，所述方法包括以7000
‑
70000lU/周的量给予维生素
‑
D和/或维生素
‑
D类似物3
‑
48个月。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，进一步包括给予所述受试者环氧酶抑制剂。8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述环氧酶抑制剂选自由以下组成的组：布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、洛索洛芬、茚甲新、拖美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、乙酰水杨酸、二氟尼柳(Dolobid)、水杨酸、双水杨酸(Disalcid)、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、依托考昔和尼美舒利。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，进一步包括将CTLA4化合物如阿巴西普给予所述受试者。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，进一步包括将TNF
‑
α抑制剂给予所述受试者。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述TNF
‑
α抑制剂选自由阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英利西单抗组成的组。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，进一步包括将γ
‑
氨基丁酸或γ
‑
氨基丁酸类似物给予所述受试者。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，包括将根据权利要求51
‑
58中任一项所述的组合物给予所述受试者。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，包括通过以下来给予含有β细胞自身抗原的所述组合物：淋巴管内注射、直接注射至淋巴结中、皮下注射、肌肉内注射、腹膜内注射、静脉内注射、鼻内、透粘膜或舌下施加；或口腔，包括作为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、锭剂、水溶液或油溶液、悬浮液、乳液、喷雾或作为用液体介质重组的干燥粉末形式给予。15.根据权利要求14所述的方法，包括通过淋巴管内注射或直接注射至淋巴结中来给予含有所述β细胞自身抗原的所述组合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中，以每次注射和使用的自身抗原1
‑
15μg、更优选地2
‑
10μg、以及最优选地2
‑
5μg的量给予所述β细胞自身抗原。
17.根据权利要求15或16所述的方法，包括给予包含所述β细胞自身抗原的组合物至少2次、更优选地至少3次以及最优选地至少4次，每次给予间隔至少14天、更优选地间隔至少30天。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，包括以在几周、几个月或几年的期间内增加的剂量给予所述β细胞自身抗原。19.根据权利要求18所述的方法，其中，在3至4个月的初始治疗期间中间隔1
‑
4周，以及可选地在6
‑
9个月的继续治疗期间中间隔2
‑
3个月给予含有所述β细胞自身抗原的所述组合物。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中，将所述β细胞自身抗原的量从治疗期间开始时的每次给予1
‑
5μg增加至最后给予的每次给予约40
‑
100μg。21.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法，包括通过淋巴管内注射或直接注射至淋巴结中来给予受试者组合物，所述组合物包含至少一种β细胞自身抗原。22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述β细胞自身抗原选自由、胰岛瘤抗原
‑
2、ZnT8、胰岛特异性葡萄糖
‑6‑
磷酸催化亚基相关蛋白(IGRP)、嗜铬粒蛋白A、胰岛素、B链胰岛素、前胰岛素原或胰岛素原组成的组。23.根据权利要求21所述的方法，其中，以每次注射和使用的自身抗原1
‑
15μg、更优选地2
‑
10μg、以及最优选地2
‑
5μg的量给予所述β细胞自身抗原。24.根据权利要求21、22或23所述的方法，包括给予包含所述β细胞自身抗原的所述组合物至少2次、更优选地至少3次以及最优选地至少4次，每次给予间隔至少14天、更优选地间隔至少30天。25.根据权利要求21
‑
24中任一项所述的方法，进一步包括将环氧酶抑制剂给予至所述受试者。26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述环氧酶抑制剂选自由以下组成的组：布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、洛索洛芬、茚甲新、拖美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、乙酰水杨酸、二氟尼柳(Dolobid)、水杨酸、双水杨酸(Disalcid)、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、依托考昔和尼美舒利。27.根据权利要求21
‑
26中任一项所述的方法，进一步包括将CTLA4化合物如阿巴西普给予所述受试者。28.根据权利要求21
‑
27中任一项所述的方法，进一步包括将TNF
‑
α抑制剂给予所述受试者。29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述TNF
‑
α抑制剂选自由阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英利西单抗组成的组。30.根据权利要求21
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29中任一项所述的方法，进一步包括将维生素
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D、维生素
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D类似物、酪氨酸激酶抑制剂、γ
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氨基丁酸或γ
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氨基丁酸类似物给予所述受试者，和/或使所述受试者暴露于UVB辐射。31.根据权利要求30所述的方法，其中，在将包含至少一种β细胞自身抗原的所述组合物给予所述受试者之前，进行维生素
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D和/或维生素
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D类似物的给予和/或暴露于UVB光7至
90天。32.根据权利要求30或31所述的方法，其中，所述方法包括以7000
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70000lU/周的量给予维生素
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D和/或维生素
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D类似物3
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48个月。33.根据权利要求21
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32中任一项所述的方法，包括将根据权利要求51
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58中任一项所述的组合物给予所述受试者。34.一种用于预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法，包括以在几周、几个月或几年的期间内增加的剂量将至少一种β细胞自身抗原给予至受试者。35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述β细胞自身抗原选自由谷氨酸脱羧酶(GAD)、胰岛瘤抗原
‑
2、ZnT8、胰岛特异性葡萄糖
‑6‑
磷酸催化亚基相关蛋白(IGRP)、嗜铬粒蛋白A、胰岛素、B链胰岛素、前胰岛素原或胰岛素原组成的组。36.根据权利要求34所述的方法，其中，在3至4个月的初始治疗期间中间隔1
‑
4周，以及在6
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9个月的继续治疗期间中间隔2
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3个月给予包含所述β细胞自身抗原的组合物。37.根据权利要求34、35或36所述的方法，其中，将所述β细胞自身抗原的量从治疗期间开始时的每次给予1
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5μg增加至最后给予的每次给予约40
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100μg。38.根据权利要求34
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37中任一项所述的方法，进一步包括将环氧酶抑制剂给予所述受试者。39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述环氧酶抑制剂选自由以下组成的组：布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、洛索洛芬、茚甲新、拖美汀、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、乙酰水杨酸、二氟尼柳(Dolobid)、水杨酸、双水杨酸(Disalcid)、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、罗美昔布、依托考昔和尼美舒利。40.根据权利要求34
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39中任一项所述的方法，进一步包括将CTLA4化合物如阿巴西普给予所述受试者。41.根据权利要求34
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40中任一项所述的方法，进一步包括将TNF
‑
α抑制剂给予所述受试者。42.根据权利要求41所述的方法，其中，所述TNF
‑
α抑制剂选自由阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英利西单抗组成的组。43.根据权利要求34
‑
42中任一项所述的方法，进一步包括将维生素
‑
D、维生素
‑
D类似物、酪氨酸激酶抑制剂、γ
‑
氨基丁酸或γ
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氨基丁酸类似物给予所述受试者，和/或使所述受试者暴露于UVB辐射。44.根据权利要求43所述的方法，其中，在将包含至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德斯，
申请(专利权)人：戴尔米德医疗公司，
类型：发明
国别省市：