一种氘代1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种氘代1,4

【技术实现步骤摘要】
一种氘代1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑
2,5
‑
二酮类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及一类氘代1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑
2,5
‑
二酮类化合物，以及它们在治疗增殖性疾病特别是癌症方面的用途。

技术介绍

[0002]同位素为相同化学元素的不同原子，由于原子核中存在不同数目的中子而具有不同的质量。根据物理特性，可将同位素分为放射性和稳定性两种形式。氢在自然界中存在三种同位素：氕(1H,H)、氘(2H,D)、氚(3H,T)。其中，氘是一种稳定的非放射性同位素，自然界中含量为0.015％。向化合物中引入氘主要有两种途径：一是通过与氢进行质子交换，二是采用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于合成的氘代化合物中氘含量远高于自然界0.015％的含量，因此将其看做一种新型的化合物。
[0003]授权号为ZL201610154581.3的专利所公开的1,4
‑
苯并二氮杂卓
‑
2,5
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其中，X为氢、氟、氯、溴或碘；R
1a
和R
1b
独立地为氢、氘、C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为氢或氘；R3、R4和R5独立地为C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
、氘代的C1–3烷基或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；R6为H、C1–3烷基、C2–4烯基、C2–4炔基或氘代的C1–3烷基；R7为
–
OR
12
，
–
NR
13
R
14
或
–
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)，其中，R
12
、R
17
和R
18
独立地为C1–3烷基、氘代的C1–3烷基或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；R
15
和R
16
独立地为H、C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；R
13
和R
14
独立地为OH、C1–3烷基、氘代的C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；或者，R
13
和R
14
与所连接的氮原子一起形成：4
‑
6元脂肪杂环或被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元脂肪杂环；所述的4
‑
6元脂肪杂环和被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元脂肪杂环里的4
‑
6元脂肪杂环中，1个所示的N与所示的羰基连接之外，还含有0
‑
2个任选自N、O或S的杂原子；R
19
为卤素、O＝、C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；R8、R9、R
10
和R
11
独立地为氢或氘；其中，R
1a
、R
1b
、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
和R
11
中至少有一个为氘或氘代基团。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，X为氯或溴；和/或，R
1a
和R
1b
相同；和/或，R
1a
和R
1b
独立地为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；和/或，R
2a
、R
2b
和R
2c
相同；和/或，R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地为氢；和/或，R3、R4和R5中任意2个或3个相同；和/或，R3、R4和R5独立地为C1–3烷基
‑
O
‑
、氘代的C1–3烷基或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；和/或，R6为H、C1–3烷基、C2–4炔基或氘代的C1–3烷基；和/或，当R7为
‑
OR
12
时，R
12
为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；和/或，当R7为
‑
NR
13
R
14
时，R
13
和R
14
独立地为OH、C1–3烷基、氘代的C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；和/或，当R7为
‑
NR
13
R
14
时，R
13
和R
14
与所连接的氮原子一起形成：4
‑
6元脂肪杂环或被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元脂肪杂环时，R
19
独立地为卤素、O＝、C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；和/或，当R7为
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)时，R
15
和R
16
独立地为C1–3烷基；和/或，当R7为
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)时，R
15
和R
16
相同；
和/或，当R7为
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)时，R
17
和R
18
相同；和/或，当R7为
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)时，R
17
和R
18
独立地为C1–3烷基；和/或，R8为氢；和/或，R9为氢；和/或，R
10
为氢；和/或，R
11
为氢；和/或，R6为H，R7为
‑
OR
12
、
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)、
‑
NR
13
R
14
；或者，R6为C1–3烷基，R7为
‑
NR
13
R
14
；和/或，R
1a
、R
1b
、R3、R4、R5、R6和R7中至少有一个为氘或氘代基团。3.如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，X为溴；和/或，R
1a
和R
1b
独立地为C1–3烷基；和/或，R3、R4和R5相同；和/或，R3、R4和R5独立地为C1–3烷基
‑
O
‑
或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；和/或，R6为H、C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；和/或，R
12
为氘代的C1–3烷基；和/或，当R7为
‑
NR
13
R
14
时，R
13
为OH、C1–3烷基、氘代的C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
；和/或，R
14
为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；和/或，当R7为
‑
NR
13
R
14
时，R
13
和R
14
与所连接的氮原子一起形成：4
‑
6元杂环烷基、或被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元杂环烷基，所述的4
‑
6元杂环烷基和被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元杂环烷基里的4
‑
6元杂环烷基中，包含1个所示的N与所示的羰基连接之外，还含有0
‑
1个任选自N、O或S的杂原子；和/或，当R7为
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)时，R
15
和R
16
独立地为甲基；和/或，当R7为
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)时，R
17
和R
18
独立地为甲基；和/或，R
19
独立地为卤素、O＝或C1–3烷基；和/或，R3、R4、R5、R6和R7中至少有一个为氘或氘代基团；和/或，当R
1a
和R
1b
独立地为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基时，所述的C1–3烷基和氘代的C1–3烷基里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基；和/或，当R3、R4和R5独立地为C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
、氘代的C1–3烷基或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
时，所述的R3、R4和R5独立地为C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
、氘代的C1–3烷基和氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基；和/或，当R6为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基时，所述的C1–3烷基和氘代的C1–3烷基里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基；和/或，当R6为C2–4烯基时，所述的C2–4烯基为乙烯基、1
‑
丙烯基、和/或，当R6为C2–4炔基时，所述的C2–4炔基为乙炔基或和/或，当R
12
、R
17
和R
18
独立地为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基时，所述的C1–3烷基和氘代的C1–3烷基里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基；
和/或，当R
15
和R
16
独立地为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基时，所述的C1–3烷基和氘代的C1–3烷基里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基或乙基；和/或，当R
13
和R
14
独立地为C1–3烷基、氘代的C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
或氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
时，所述的C1–3烷基、氘代的C1–3烷基、C1–3烷基
‑
O
‑
和氘代的C1–3烷基
‑
O
‑
里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基或乙基；和/或，当R
13
和R
14
与所连接的氮原子一起形成：4
‑
6元脂肪杂环或被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元脂肪杂环时，所述的4
‑
6元脂肪杂环和被一个或多个R
19
取代的4
‑
6元脂肪杂环里的4
‑
6元脂肪杂环为4
‑
6元杂环烷基，其中，1个所示的N与所示的羰基连接之外，还含有0
‑
1个任选自N、O或S的杂原子；例如例如6元杂环烷基，其中，1个所示的N与所示的羰基连接之外，还含有0
‑
1个选自N的杂原子；又例如和/或，当R
19
为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟或氯，又例如氟；和/或，当R
19
为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基时，所述的C1–3烷基和氘代的C1–3烷基里的C1–3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基。4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R
1a
和R
1b
独立地为甲基、CD3；和/或，R3、R4和R5独立地为甲基
‑
O
‑
、CD3、
‑
CD2‑
CD3、或CD3‑
O
‑
；和/或，R6为H、甲基、或CD3；和/或，R
12
为CD3；和/或，R
13
为OH、甲基、乙基、CD3、
‑
CD2‑
CD3或CD3‑
O
‑
；和/或，R
14
为CD3或
‑
CD2‑
CD3；和/或，R
13
和R
14
与所连接的氮原子一起形成：与所连接的氮原子一起形成：和/或，
‑
C(R
15
R
16
)
‑
P(＝O)(OR
17
OR
18
)为
‑
C(Me)2P(＝O)(OMe)2、
‑
CH2‑
P(＝O)(OMe)2；和/或，R
19
为F、O＝或甲基；和/或，“R3、R4和R
5”、R6和R7中的1或2个为氘或氘代基团。5.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，为和/或，为
和/或，为为为6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物如下方案1、方案2、方案4、方案4、方案5、方案6、方案7；方案1、其中，X为氯或溴；R
1a
和R
1b
独立地为C1–3烷基或氘代的C1–3烷基；R

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，马瑶，于文俊，
申请(专利权)人：宁波康柏睿格医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：