一种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂及其制备方法和应用，其结构如结构式I所示。本发明专利技术小分子抗癌剂以萘酰亚胺为基本骨架，ANF为荧光团，将抗癌活性荧光团ANF骨架通过偶氮键与潜在的DNA烷基化抗癌剂结合，偶氮键的引入可作为荧光的猝灭剂和苯胺芥的灭活剂。在肿瘤微环境中，该小分子被激活后释放出荧光团和活性氮介分子，通过诱导细胞自噬途径，释放亚铁离子。随着细胞内亚铁离子含量的增加，促使细胞发生脂质过氧化，最终导致癌细胞发生自噬依赖性的铁死亡。本发明专利技术研究表明该小分子抗癌剂具有潜在的抗癌活性，尤其针对肺癌耐药性细胞株展现出优于阳性对照药物的抗癌活性。抗癌活性。抗癌活性。抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】
一种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肺癌是癌症相关死亡的最常见原因，是常见的恶性肿瘤，肺癌一半以上的患者(约55％)在诊断时就出现了转移性肺癌。所以，开发响应肿瘤微环境的小分子药物一直是研究热点，但是开发疗效好、特异性强的小分子抗癌药物仍面临很大挑战。
[0003]萘酰亚胺在1980年代初期首次被认为是嵌入细胞毒剂，从那时起，已经评估了许多衍生物的抗肿瘤活性，其中有米托萘胺和氨萘非特进入临床试验。已经证明，连接臂至少包含一个氨基和具有至少一个3
‑
硝基的1,8
‑
萘酰亚胺部分有利于增强萘酰亚胺系列中的细胞毒活性。大多数萘酰亚胺具有荧光特性，并表现出广泛的生物学特性，如抗癌、抗菌、抗病毒和镇痛作用。1,8
‑
萘二甲酰亚胺还是具有高抗肿瘤活性的物质。但是这类物质对正常细胞和癌细胞的选择性差，所以在癌症治疗中，这类衍生物毒副作用大，无法区分正常细胞和癌细胞，在临床应用中具有很大的局限性。
[0004]氮芥是一种轻度有效的核DNA烷基化剂,可在体内形成活性亲电子基团形成活性缺电子中间体或其他化合物。这些活性中间体可以通过形成共价键与生物大分子中的一些富电子基团发生亲电反应，从而抑制相应的生物大分子的活性。由于氮芥剂与DNA鸟嘌呤上的N7氮原子结合选择性较差，对正常细胞具有毒性。因此近些年来的研究发现通过引入药物片段开发氮芥基杂交分子可以提高抗肿瘤作用，为开发出选择性强和毒性低的抗肿瘤分子提供了新的策略。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂，其是一种基于偶氮键连接的可激活小分子抗肿瘤药物，该小分子抗癌剂可以降低氨萘非特和氮芥分子自身对正常细胞的高抗肿瘤活性，提高对如顺铂耐药肺癌细胞的抑制作用，同时本专利技术的小分子在癌细胞内有荧光团的信号可以被检测到，有效提供诊断和治疗肿瘤一体化策略。
[0006]本专利技术还提供以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂的制备方法和应用。
[0007]技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述一种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂，所述抗癌剂其结构如式I所示：
[0008][0009]其中，所述小分子抗癌剂由氨萘非特和1,1
‑
二甲基乙二胺合成获得。
[0010]本专利技术所述的以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0011](1)在室温下向苯胺和2
‑
溴乙醇的混合物中添加碳酸钾加，再加入乙醇溶液；将所得混合物加热搅拌分出有机层，干燥，旋转蒸发浓缩得粗品，粗品纯化得到产物S1；
[0012](2)将产物S1溶解在三氯氧磷中并回流，减压浓缩反应混合物并稀释，然后洗涤，干燥并减压浓缩；纯化得到产物S2；
[0013](3)将氯化锡(II)加入浓盐酸中，所得溶液逐滴加入到3
‑
硝基
‑
1,8
‑
萘二甲酸酐的搅拌悬浮液乙醇中，将所得悬浮液搅拌回流，然后冷却至室温；过滤收集沉淀产物，洗涤，所得固体干燥得到产物S3；
[0014](4)将产物S3溶于乙醇中，加入1,1
‑
二甲基乙二胺的乙醇溶液，然后加热回流，在室温下缓慢冷却溶液，过滤分离固体，洗涤，所得固体干燥得到产物S4；
[0015](5)在惰性气体中，向S4的搅拌溶液中加入NaNO2水溶液，将溶液搅拌后加入TFA并将溶液再搅拌，随后将S2溶于乙腈加入上述反应液中，并将混合物搅拌并加入水，混合物萃取，合并有机层，干燥，除去溶剂；经色谱分离后得到小分子抗癌剂化合物CFJ001。
[0016]其中，步骤(1)中在室温下将苯胺和2
‑
溴乙醇按摩尔比1：2
‑
3加入三颈圆底烧瓶中，将碳酸钾加入反应瓶中，再加入乙醇溶液，将所得混合溶液在78
‑
80℃下搅拌4
‑
6小时。
[0017]其中，步骤(2)中将产物S1溶解在三氯氧磷中，控制反应温度在100
‑
105℃回流3
‑
4h，反应结束后，先用二氯甲烷稀释后再用饱和食盐水洗涤。
[0018]其中，步骤(4)中将产物S3溶解在乙醇中，加入1,1
‑
二甲基乙二胺的乙醇溶液，然后在78
‑
80℃下加热回流2.5
‑
3小时。
[0019]其中，步骤(5)中在Ar气氛围在0℃下将产物S4溶于ACN和H2O的混合溶液加入两颈圆底烧瓶中，0℃搅拌后，将NaNO2的水溶液加入圆底烧瓶中，将溶液搅拌后，加入TFA并将溶液再搅拌，随后将S2溶于乙腈加入反应液中，并将混合物在0℃下搅拌之后加入水。
[0020]作为优选，所述小分子抗癌剂的制备方法，包括如下步骤：
[0021](1)在室温下将苯胺和2
‑
溴乙醇的混合物添加到三颈圆底烧瓶中，将30mmol碳酸钾加入反应瓶中，再加入50mL乙醇溶液。将所得混合物加热至80℃并在此温度下搅拌4小时。真空去除溶剂，用二氯甲烷萃取(3
×
50mL)，分出有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩得粗品。粗品用柱层析色谱法纯化得到产物S1；
[0022](2)将产物S1溶解在20mL三氯氧磷中并回流3小时。减压浓缩反应混合物并用100mL二氯甲烷稀释，然后用饱和食盐水(3
×
50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩；通过柱层析色谱法纯化得到产物S2；
[0023](3)将氯化锡(II)加入3.5mL浓盐酸中，所得溶液逐滴加入到3
‑
硝基
‑
1,8
‑
萘二甲酸酐的搅拌悬浮液乙醇中，将所得悬浮液搅拌回流2小时，然后冷却至室温。过滤收集沉淀产物，依次用水、乙醇和乙醚洗涤。所得红棕色固体在真空烘箱中干燥得到产物S3；
[0024](4)将步骤3中所得的固体S3溶于乙醇中，加入1,1
‑
二甲基乙二胺的乙醇溶液，然后加热回流约2.5h。在室温下缓慢冷却溶液。观察到沉淀物，然后通过真空过滤分离固体，用3mL乙醇洗涤两次。所得黄色固体在真空烘箱中干燥得到产物S4；
[0025](5)在Ar气氛围下，在0℃下，向S4的20mL(ACN/H2O＝1/1)的搅拌溶液中加入含75mgNaNO2的蒸馏水溶液，将溶液搅拌10分钟后加入115mgTFA并将溶液再搅拌30分钟，随后将S2溶于5mL乙腈加入上述反应液中，并将混合物在0℃下搅拌4小时之后，加入100mL水。混合物用二氯甲烷(3
×
50mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂；经色谱分离后得到小分子抗癌剂化合物CFJ001。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂，其特征在于，所述抗癌剂其结构如式I所示：2.根据权利要求1所述的小分子抗癌剂，其特征在于，所述小分子抗癌剂由氨萘非特和1,1
‑
二甲基乙二胺合成获得。3.一种权利要求1所述的以萘酰亚胺为骨架的小分子抗癌剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在室温下向苯胺和2
‑
溴乙醇的混合物中添加碳酸钾，再加入乙醇溶液；将所得混合物加热搅拌分出有机层，干燥，旋转蒸发浓缩得粗品，粗品纯化得到产物S1；(2)将产物S1溶解在三氯氧磷中并回流，减压浓缩反应混合物并稀释，然后洗涤，干燥并减压浓缩；纯化得到产物S2；(3)将氯化锡(II)加入浓盐酸中，所得溶液逐滴加入到3
‑
硝基
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1,8
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萘二甲酸酐的搅拌悬浮液乙醇中，将所得悬浮液搅拌回流，然后冷却至室温；过滤收集沉淀产物，洗涤，所得固体干燥得到产物S3；(4)将产物S3溶于乙醇中，加入1,1
‑
二甲基乙二胺的乙醇溶液，然后加热回流，在室温下缓慢冷却溶液，过滤分离固体，洗涤，所得固体干燥得到产物S4；(5)在惰性气体中，向S4的搅拌溶液中加入NaNO2水溶液，将溶液搅拌后加入TFA并将溶液再搅拌，随后将S2溶于乙腈加入上述反应液中，并将混合物搅拌并加入水，混合物萃取，合并有机层，干燥，除去溶剂；经色谱分离后得到小分子抗癌剂化合物CFJ001。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱勇，陈芳菊，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：