海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途技术

本发明专利技术公开了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐；其中R为氢；或如式(Ⅱ)所示；或如式(Ⅲ)所示。本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及该化合物在制备抗炎药物中的用途。本发明专利技术提供的苯甲醛类化合物能显著抑制NO和ROS的释放，并能有效抑制IL

【技术实现步骤摘要】
海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途。

技术介绍

[0002]炎症是人体对感染、外界刺激和损伤的自我调节反应过程，是对人体有益的适度应激状态的表现，但也会导致组织损伤，诱发相关疾病。目前临床应用的甾体类和非甾体类抗炎药通常有较强的激素样作用(水钠潴留、虚胖、易感染、骨质疏松等)或胃肠道反应和心血管病风险等副作用，新的抗炎药物研发具有重要的意义。
[0003]许多研究认为核因子κB(NF
‑
κB)是调节肿瘤坏死因子(TNF
‑
α)、白细胞介素(IL
‑
1β、IL
‑
6)、一氧化氮(NO)等炎症因子的中枢转录因子。在这些介质中，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的NO自由基，可能会引起一些负面作用，如NO的过量产生可能引起头痛、头晕、低血压和类风湿关节炎等炎症性疾病。此外，大量研究表明，活性氧(ROS)引发的氧化应激可能是一系列炎症相关疾病的关键机制，而丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)包括c
‑
Jun氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号相关激酶(ERK)
‑
1/2和p38，是典型的炎症相关信号。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种具有药用价值的苯甲醛类化合物及其制备方法和用途，以便为炎症治疗提供更多的药物选择。
[0005]具体的，本专利技术提供了下述通式(Ⅰ)所式的化合物：
[0006][0007]其中，R为氢；或如式(Ⅱ)所示；或如式(Ⅲ)所示。
[0008]具体的，在本专利技术的一个实施例中，R为H，上式(Ⅰ)为对羟基苯甲醛。
[0009]在本专利技术的另一个实施例之中，R如式(Ⅱ)所示，则上式(Ⅰ)为(R)
‑3‑
(2,3
‑ꢀ
二羟基
‑3‑
甲基丁基)
‑4‑
羟基苯甲醛，具体结构式如式(Ⅳ)所示。
[0010][0011]在本专利技术的又一个实施例之中，R如式(Ⅲ)所示，则上式(Ⅰ)为4
‑
羟基
‑3‑
(3
‑
甲基丁基
‑2‑
烯
‑1‑
基)苯甲醛，具体结构式如式(V)所示。
[0012][0013]优选的，本专利技术中的化合物如式(Ⅳ)或式(V)所示，进一步优选的如式 (Ⅳ)所示。
[0014]此外，按照本专利技术所述
中的一些通常方法，本专利技术的上式(Ⅰ) 可与碱反应生成药学上可接受的盐。其中，碱可选用有机碱或无机碱，示例性的如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等，但不限于此。
[0015]具体的，将本专利技术中的化合物中加入常规的辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、软膏剂、颗粒剂、混悬剂或缓释剂等，但不限于此。其中，辅料可包括药学领域常见的粘合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、助溶剂、稳定剂、悬浮剂等，但不限于此。
[0016]专利技术人在对式(Ⅰ)的化合物的研究证明，该化合物在0.1～10μM剂量下能显著降低细胞NO和ROS的产生的水平及IL
‑
6和COX
‑
2的水平；并验证了该苯甲醛类化合物是通过抑制iNOS活性而显著影响NO的产生；此外，鉴定了该苯甲醛类化合物是通过抑制p
‑
JNK、p
‑
ERK和p38的表达来阻断MAPK信号通路的信号传递而发挥抗炎作用。基于此，本专利技术提供了下述式(Ⅰ)的化合物的几种用途：
[0017]具体的，在本专利技术的一个实施例中，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抗炎药物中的应用。
[0018]在本专利技术的另一个实施例中，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抑制细胞内NO和ROS生成的药物中的应用。
[0019]在本专利技术的另一个实施例中，本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抑制IL
‑
6、iNOS、COX
‑
2的蛋白表达以及ERK、 JNK和p38的磷酸化水平的药物中的应用。
[0020]相应的，本专利技术还提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，具体的包括：将海洋真菌土曲霉Aspergillus terreus C23
‑
3接种至培养基，通过发酵、提取、分离后得到；其中，海洋真
菌土曲霉Aspergillus terreus C23
‑
3于2018年1月22日保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No.60316。
[0021]具体的，在本专利技术的一个实施例中，对羟基苯甲醛的制备方法为：
[0022](1)将海洋真菌土曲霉接种至培养基中培养发酵，得到第一发酵物；
[0023]具体的，步骤(1)包括：
[0024](1.1)将土曲霉Aspergillus terreus C23
‑
3在第一培养基中活化，洗涤得到第一孢子悬液；
[0025]其中，第一培养基为马铃薯蔗糖蛋白胨琼脂培养基，但不限于此；具体的，马铃薯蔗糖蛋白胨琼脂培养基的组成为：土豆汁50～500mL/L，海盐5～50g/L，蔗糖1～100g/L，蛋白胨0.5～50g/L，琼脂1～50g/L；调节其pH为7～7.4。该培养基在使用前，在120～130℃灭菌10～30min。其中，土豆汁的制备方法为：土豆去皮，洗净切碎，加入去离子水，加热煮沸10～40min，过滤即得，每200g土豆煮200mL土豆汁。
[0026]其中，土曲霉Aspergillus terreus C23
‑
3的接种量为每100mL培养基1～3接种环，优选的为2接种环，但不限于此。
[0027]所述洗涤为每100mL培养基采用10mL生理盐水洗涤，但不限于此。
[0028](1.2)将第一孢子悬液接种至第二培养基中发酵，得到第一发酵物；
[0029]其中，第二培养基为糙米培养基，但不限于此。糙米培养基的组成为：糙米30～80g/60mL，1～3wt％海盐，但不限于此。
[0030]其中，第一孢子悬液的接种量为1～10vol％，优选的为5vol％；接种结束后加入亚硫酸氢钠甲萘醌(MSB)，使得体系中MSB的浓度为5～15μmol/L，然后发酵。
[0031]其中，发酵温度为25～30℃，示例性的为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、 30℃，但不限于此；优选的为28℃。发酵时间为18～30天，示例性的为19天、 20天、22天、24天、26天或28天，但不限于此。
[0032](1.3)将第一发酵物粉碎；
[0033](2)将粉碎的第一发酵物采用第一溶剂提取，得到第一粗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐；其中，R为氢；或如式(Ⅱ)所示；或如式(Ⅲ)所示。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R如式(Ⅱ)所示；或如式(Ⅲ)所示。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R如式(Ⅱ)所示。4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R如式(Ⅲ)所示。5.一种药用组合物，其特征在于，包含如权利要求1～4所述的化合物及其在药学上可接受的盐。6.如权利要求1～4任一项所述的化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抗炎药物中的应用。7.如权利要求1～4任一项所述的化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抑制细胞内NO和ROS生成的药物中的应用。8.如权利要求1～4任一项所述的化合物及其在药学上可接受的盐作为活性组分在制备抑制IL
‑
6、iNOS、COX
‑
2的蛋白表达以及ERK、JNK和p38的磷酸化水平的药物中的应用。9.如权利要求1～4任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括：将土曲霉Aspergillus terreus C23
‑
3接种至培养基，通过发酵、提取、分离后得到；其中，所述土曲霉Aspergil...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翼，千忠吉，陈敏琪，梁金月，聂影影，黎燕媚，刘亚月，周龙建，冯妍，洪鹏志，宋采，
申请(专利权)人：广东海洋大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：