改进的注射器与衬垫系统技术方案

一种用于生产具有改进的通道的衬垫的方法，所述衬垫用于匹配的注射器与柱塞系统中，优选是用于预填充式塑料注射器系统中。具体地，一种用于通过激光处理而在衬垫膜中制造连续通道并检验连续通道的改进的方法。衬垫用于匹配的注射器与柱塞系统中，容器封闭完整性(CCI)高且一致以及随着时间的推移松脱力和滑动力一致并且具有密封性。动力一致并且具有密封性。动力一致并且具有密封性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的注射器与衬垫系统
[0001]本申请通过援引以其全部内容并入于2018年12月7日提交的美国临时申请号62/776,958；于2019年1月4日提交的美国临时申请号62/788,168；于2019年1月7日提交的美国临时申请号62/789,366；于2019年3月28日提交的美国临时申请号62/825,166；以及于2011年7月26日授权的美国专利号7,985,188 B2中。本申请更具体通过援引并入美国专利号7,985,188 B2中，该美国专利披露了通过涂覆SiOxCy或SiOxCyHz的PECVD涂层而润滑的注射器筒或类似物以及制造、测试和使用这种注射器筒的方法。


[0002]本披露涉及一种匹配的注射器与柱塞系统、特别是一种将在注射器内使用的衬垫，以及一种在衬垫中形成激光切口并检验这些激光切口的改进的方法。

技术介绍

[0003]已开发预填充式肠胃外容器(比如，注射器或药筒)以及柱塞系统，以有助于无菌产品(例如，盐溶液、用于注射的染料、药物活性制剂等)的快速且准确的配量、最小化计量配差、降低生物污染的风险、提高便利性和易用性、防止产品的过量填充等(Yoshino等人，JPharm Sci.2014；103(5):1520
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8)。预填充式肠胃外容器典型地用橡胶衬垫密封，该橡胶衬垫在远端固定到柱塞，这在容器的内容物的保质期内提供封闭完整性。为了使用预填充式注射器，去除包装和帽，任选地将皮下注射针头或另一种输送导管附接到筒的远端，将输送导管或注射器移动到使用位置(比如通过将它插入到受试者的组织中或插入到有待用注射器的内容物进行冲洗的设备中)，并且将柱塞在筒中推进以将筒的内容物注射到施加点。
[0004]由注射器的筒中的橡胶衬垫提供的密封件典型地涉及抵靠筒按压衬垫的橡胶。典型地，橡胶衬垫的最大直径大于筒的最小内径。因此，当要从注射器分配注射产品时使橡胶衬垫及其所附接的柱塞移位要求克服橡胶衬垫的这种按压力。而且，不仅在最初移动固定到柱塞的衬垫时典型地需要克服由橡胶密封件提供的这种按压力，而且在注射产品的分配期间在使橡胶衬垫沿着筒移位时，还需要继续克服这种力。对用于将衬垫和柱塞在注射器中推进的相对升高的力的需要可能增加使用者从注射器施用注射产品的难度。这对于自动注射系统尤其成问题，在自动注射系统中，注射器被放置到自动注射装置中，并且衬垫由固定弹簧推进。因此，关于在预填充式胃肠外容器中使用固定到柱塞的衬垫的主要考虑包含：(1)容器封闭完整性(“CCI”，下面有定义)和液密性/气密性；以及(2)分配注射器内容物所要求的柱塞力(下面有定义)。
[0005]实际上，维持CCI/液密性或气密性和提供期望柱塞力往往是相互矛盾的考虑。换句话说，没有其他因素，衬垫与容器的内表面之间维持足够的CCI/液密性或气密性的配合越紧密，在使用中推进衬垫所需的力越大。在注射器领域中，重要的是确保当在筒中推进时，固定到柱塞的衬垫能够以基本上恒定的速度并且用基本上恒定且相对小的力移动。另外，开始柱塞移动接着继续柱塞的推进所需的力应当足够小，以使得使用者能够舒适地施用，并且防止可能导致患者不舒适的摇动或不必要的高按压力。
[0006]为了减小摩擦并因此改进柱塞力，传统上向固定到柱塞的衬垫的接触筒的接合表面、筒的内部表面、或两者施加润滑。液体或凝胶状可流动润滑剂、比如游离硅油(例如，聚二甲基硅氧烷或“PDMS”)可以在柱塞与筒之间提供期望水平的润滑以便优化柱塞力。PDMS实际上是工业中所使用的标准可流动润滑剂。然而，在衬垫与筒之间使用可流动润滑剂不是期望的。一个原因在于：可流动润滑剂可能与注射器中的药物产品混合并相互作用，从而潜在地使药物降级或以其他方式影响其功效和/或安全性。例如，硅油在用作润滑剂时可能产生液滴，这些液滴可能潜在地导致敏感生物药物的聚集或溶液的混浊(Bee JS等人，PDA J Pharm Sci Technol.2014；68(5):494
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503)，或导致药物相互作用和增加的颗粒形成(Yamashita A等人，Adv Drug Deliv Rev.2013；65(1):139
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47)。单克隆抗体、结合疫苗和蛋白质制剂特别容易发生硅酮诱导的蛋白质聚集和颗粒形成。(Majumdar等人，JPharm Sci.2011年7月；100(7):2563
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73)。另外，随着时间的推移，硅酮迁移会影响输送的一致性，因为它可能会改变松脱滑动力(BLGF)和注射时间(Thornton JD等人，2015年ONdrugDelivery杂志，第61期(2015年10月)，第10
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15页)。由硅油迁移到药物制剂中导致的微粒可能引起若干产品品质问题，比如，超过肠胃外容器中的颗粒的USP限制、由吸附导致的蛋白质的结构不稳定性和/或由注射硅油诱导的蛋白质聚集物或硅油/蛋白质复合物导致的免疫原性反应，这可能降低药物功效和/或在患者体内导致潜在危险的反应，从而使产品不适合使用(Thornton JD等人，2015年ONdrugDelivery杂志，第61期(2015年10月)，第10
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15页)。因此，如果润滑剂与药物产品一起被注射到患者体内，那么它们可能是有问题的。
[0007]另外，当与预填充式注射器一起使用时，可流动润滑剂可能随时间的推移而迁移离开衬垫，从而导致在衬垫与容器的内表面之间留下润滑很小或没有润滑的斑点。这可能引起称为“粘滞(sticktion)”的现象，粘滞是针对衬垫与筒之间的粘附的行业术语，该粘附需要被克服以便使柱塞和衬垫脱离并且允许它开始移动。出于这些原因，对于“无油”解决方案、即以下衬垫存在行业需要，该衬垫在衬垫与筒之间没有可流动润滑剂，并且其中，这种可流动润滑剂不出现在药物产品流中。
[0008]作为可流动润滑剂的替代物(或除其之外)，衬垫已由具有润滑特性的材料制成或在其外表面上包含减少摩擦的涂层或膜。这种含氟聚合物膜(在一些实施例中，层压件)可以提供屏障，以在维持衬垫的密封完整性的同时，最小化制剂与柱塞之间的相互作用(Christa Jansen
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Otten 2019.Blog；Westpharma)。例如：在加拿大专利号1,324,545中有所提及的TERUMO的i
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COATING，该专利通过援引以其全文并入本文；在EP 2493534 B1中披露的橡胶止挡件上的W.L.Gore膨胀PTFE膜，该文献通过援引以其全文并入本文；以及WEST的CZ柱塞。然而，由于膜起皱、膜中的缺陷和/或膜与橡胶衬垫的分层，这种衬垫发生CCI的失效，也可能具有较差的气体屏障特性。因此，常规氟聚合物膜层压的衬垫单独可能不是容纳对某些气体敏感的产品的预填充式注射器的可行解决方案。而且，这种注射器和衬垫系统的CCI较差。
[0009]进一步地，在这种预填充式注射器系统中，衬垫在施用和药物储存期间与封闭的无菌产品接触。无菌产品与其包装之间的相互作用可能对制剂的纯度和降级以及施用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在至少驻留在衬垫的周向外表面部分上的膜中制造一个或多个连续通道的方法，所述衬垫包括由弹性材料制成的主体，所述主体具有周向表面部分以及在其中心的内部空腔，所述空腔由所述衬垫的内表面部分限定并且一端开放，所述方法包括以下步骤：(a)将芯轴的一端的一部分插入到所述空腔的开端中；(b)将所述衬垫固定到所述芯轴；(c)将所述芯轴和所述经固定的衬垫定位在激光器附近；以及(d)在使所述芯轴和所述经固定的衬垫沿着所述芯轴的纵向轴线旋转的同时，将从所述激光器发射的激光束施加到驻留在所述衬垫的周向外表面部分上的所述膜的表面部分上的一个或多个选定位置上，以在所述膜中产生一个或多个连续通道，所述通道围绕所述衬垫的周向外表面的整个圆周延伸。2.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(d)之前，所述衬垫的表面上的所述膜的厚度为约10
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30微米、约15
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35微米、约20
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50微米或约20微米。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述膜具有良好的可滑动性和化学稳定性中的一个或多个。4.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，所述膜能够防止组分从所述衬垫的弹性材料迁移。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述衬垫通过压配合组装而固定到所述芯轴。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述芯轴部分的插入到所述衬垫的内部空腔中的至少一部分的直径大于所述空腔的内径。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，当产生一个以上通道时，所述通道轴向地间隔开。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道具有轴向相对的第一侧壁和第二侧壁、以及底板。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道均独立地在所述侧壁之间具有选自1
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100微米、5
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50微米、10
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30微米和15
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25微米的轴向宽度。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道各自独立地具有选自0
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100微米、5
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50微米、10
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30微米和15
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25微米的径向深度。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道均独立地具有选自20
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80微米、30
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60微米、40
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50微米、50
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60微米、40
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45微米、45
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50微米、50
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55微米和55
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60微米的激光切割深度。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道穿过所述膜延伸到所述衬垫的外表面部分中。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道包括第一周向延伸的唇缘，所述第一周向延伸的唇缘邻近于所述通道的第一侧壁而定位并且在所述膜上方径向延伸。14.如权利要求13所述的方法，其中，所述一个或多个通道进一步包括第二周向延伸的唇缘，所述第二周向延伸的唇缘邻近于所述第二侧壁而定位并且在所述膜上方径向延伸。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中，所述第一唇缘和所述第二唇缘独立地具有选自10
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100微米、15
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60微米、20
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50微米或30
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40微米的峰高。16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个通道中的每一个的第一唇缘和第二唇缘独立地具有选自200
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1,000微米、275
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550微米、300
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400微米或450
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500微米的峰宽。17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中，每个唇缘包括膜材料。18.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中，每个唇缘包括在产生所述通道时由所述激光束从所述通道移走的膜材料。19.如权利要求13至18中任一项所述的方法，其中，至少一个唇缘能够定位在管状注射器筒中，以便抵靠所述筒的内表面形成密封件。20.如权利要求1至19中任一项任一项所述的方法，其中，所述激光器相对于所述芯轴和所述经固定的衬垫的位置由伺服电机控制。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，所述膜是含氟聚合物膜。22.如权利要求21所述的方法，其中，所述含氟聚合物膜是聚四氟乙烯(PTFE)。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，所述弹性材料包括溴丁基橡胶。24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中，所述膜的内表面在被施加到所述衬垫的外表面部分之前被处理，以促进与所述外表面部分的粘附。25.如权利要求24所述的方法，其中，所述膜的内表面被电晕处理。26.如权利要求24所述的方法，其中，所述膜的内表面被化学处理。27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中，能够用于所述方法中的衬垫的尺寸容差选自
±
100微米、
±
50微米、
±
35微米、
±
25微米、
±
20微米、
±
15微米、
±
10微米、
±
5微米或
±
3微米。28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其中，使用光遮蔽(LO)或微流成像(MFI)被测...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：肯尼思，
类型：发明
国别省市：