用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒制造技术

本发明专利技术涉及用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒。本发明专利技术开发了一种多功能的基于Pt(IV)原药的纳米药物PVPt@Cy NPs，以实现同步化疗/PDT/PTT，并将抗癌治疗与生物成像相结合。为了构建PVPt@Cy NPs，通过简单的单点偶联反应合成了两亲性的Pt(IV)基聚合物原药PVPt，然后通过疏水相互作用诱导的自组装来封装光热剂(HOCyOH，Cy)。这些NPs在酸性、还原性条件和近红外照射下会分解，并伴随着光热转化和活性氧(ROS)的产生。此外，PVPt@Cy NPs在808nm光的照射下表现出更强的体外抗癌能力。此外，PVPt@Cy NPs在H22肿瘤小鼠身上显示出强烈的近红外荧光和光热成像，可以检测肿瘤部位并监测药物的生物分布。因此，PVPt@Cy NPs在联合化疗

【技术实现步骤摘要】
用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒


[0001]本专利技术属于生物医用纳米材料领域，主要涉及用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]癌症仍然是世界上主要的健康威胁。化疗作为传统的治疗方式之一，在临床实践中取得了令人瞩目的成就。尽管化疗取得了重大成就，但仍面临着明显的、不可忽视的挑战，如药物的非特异性分布、药物的快速代谢清除，以及可能出现的多药耐药性(MDR)。如今，新的治疗方法，如光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)、免疫疗法、基因疗法和化学动力疗法(CDT) 已经引起了极大的关注，并取得了一定程度的成功。然而，由于癌症的复杂性、多样性、转移性、复发性和抗药性，仅采用单一疗法的治疗效果普遍不理想。多模式联合治疗被认为是一种有前途的前瞻性方法，可以提高抗肿瘤的效率，最大限度地减少系统性的细胞毒性。
[0004]在各种多模态疗法中，化疗
‑
光疗已被广泛研究。光疗，主要包括PDT和PTT，有望拥有许多独特的优势，如无创性、高时空可控性、副作用小和可忽略的耐药性。另一方面，PDT 和PTT也面临一些瓶颈问题，包括肿瘤缺氧、光穿透深度不足和肿瘤细胞的耐热性。因此，联合化疗
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光疗是一种令人满意的方法，可以规避上述问题，实现对癌症的有效治疗。因此，各种类型的nm载体，包括介孔二氧化硅纳米颗粒、金属纳米颗粒、二硫化钼(MoS2)nm材料、聚多巴胺纳米颗粒，和自组装的聚合物纳米颗粒等，被用来将化疗药物、光敏剂(PS)/光热剂整合成一个多功能系统，用于化疗
‑
光疗。值得注意的是，聚合物纳米颗粒作为递送系统是非常有吸引力的，特别是由于其生物降解性、生物相容性、多功能性和持续释放能力，这些都是改善客体的药代动力学和减少负面副作用的重要特征。
[0005]近红外光(700
‑
900nm)具有深层组织穿透性、低光散射、高光能利用率和低光毒性，是临床应用的首选和理想光源。氰化物染料，如cypate或ICG，是典型的近红外染料，由于其固有的多种功能，如低细胞毒性、高光热转换率、活性氧(ROS)生成、荧光成像、光热成像和光声成像等，通常与各种化疗药物共载，以制造这种联合治疗系统。Wang等人报道了ICG和紫杉醇(PTX)胶结的生物启发颗粒，该颗粒由本地高密度脂蛋白(pHDL)配制而成，并装饰有iRGD靶向分子。在肿瘤细胞中积累后，在近红外照射下，ICG产生了ROS和高热。然后， pHDL将迅速崩溃，导致紧凑的结构分解和细胞内PTX爆裂药物释放。这个系统可以从表面上实现荧光成像引导的精确化疗。总的来说，以前的研究证实，氰化物染料和化疗药物胶结的纳米粒子在化疗
‑
光疗中显示出应用效力。然而，氰化物染料和化疗药物通常是通过静电或疏水作用结合到nm载体中，导致药物封装能力有限，化疗药物的爆发性释放不尽人意。

技术实现思路

[0006]针对上述所存在的问题，本专利技术提出了一种用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒。
[0007]为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供了一种用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒的制备方法，包括：
[0009]聚(异丁烯
‑
马来酸酐)PMA与c,c,t
‑
[Pt(NH3)2Cl2(OH)(O2CCH2CH2CH2CO2H)](HO
‑
Pt
‑
COOH) 在溶剂中混合均匀，于惰性气体保护下进行反应，反应完成后，再加入α
‑
生育酚VE和单甲氧基聚乙二醇mPEG
2000
‑
OH，于黑暗条件下，继续反应，反应完成后，沉降到乙醚中，得到粗产物；
[0010]将所述粗产物提纯，得到PVPt；
[0011]将所述PVPt和Cy在溶剂中混合，采用纳米沉淀法制得PVPt@Cy NPs。
[0012]本专利技术开发了一种新型的多功能药物输送系统PVPt@Cy NPs，该系统基于Pt(IV)基聚合物原药(PVPt)和青色染料(HOCyOH，表示为Cy)的共同组装，用于实现化疗、PTT和PDT癌症治疗(如图1)。PVPt是通过简单的单点偶联反应制备的，其中α
‑
生育酚(VE)被用来修饰疏水能力，PEG是亲水段，Pt(IV)发挥抗癌作用。DLS测量表明，自组装的PVPt@Cy NPs在生理pH值下是稳定的，然而，NPs在酸性、还原条件和808nm照射下会分解。在808nm的激光照射下，PVPt@Cy NPs不仅可以为PTT产生局部热能，还可以为PDT产生单线态氧(1O2)。此外，由于Pt(IV)固有的还原敏感特性，PVPt@Cy NPs显示出还原触发的Pt释放。PVPt@CyNPs对HeLa细胞的细胞毒性是通过标准的甲基噻唑四氮唑(MTT)测定的。此外，还研究了体内荧光成像和光热成像。PVPt@Cy NPs在成像引导的联合治疗方面有很大的潜力。
[0013]本专利技术的第二个方面，提供了上述的方法制备的PVPt@Cy NPs。
[0014]因此，本专利技术开发的高效的聚合物纳米药物对实现更有效的化疗
‑
光疗联合治疗具有重要意义。
[0015]本专利技术的第三个方面，提供了上述的PVPt@Cy NPs在生物成像或联合化疗
‑
光疗中的应用。
[0016]本专利技术的有益效果在于：
[0017](1)本专利技术通过单点偶联反应制备了一个多功能的还原活化原药纳米平台，然后进行自组装，用于联合化疗/PTT/PDT。自组装的纳米药物PVPt@Cy NPs对pH值、还原和近红外光有反应。Pt(IV)同时充当了疏水段和抗癌原药。包裹的Cy发挥了多种作用，包括PTT剂、PDT 的光敏剂和成像剂。在808nm激光(1W/cm2)照射下，PVPt NPs(20μg/mL)的温度在300秒内上升了11.6℃，并同时产生了ROS。同时，体外研究证实，PVPt@Cy NPs通过协同化疗、PTT 和PDT具有显著的抗癌效果。此外，体内荧光成像和光热成像表明，PVPt@Cy NPs可以有效地富集在肿瘤部位并产生足够的热量。PVPt@Cy NPs在成像引导下的癌症联合治疗中很有前景。
[0018](2)本申请的操作方法简单、成本低、具有普适性，易于规模化生产。
附图说明
[0019]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示
意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0020]图1为PVPt@Cy NPs的自组装和内吞后的细胞内作用的示意图，用于联合化疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括：聚(异丁烯
‑
马来酸酐)PMA与c,c,t
‑
[Pt(NH3)2Cl2(OH)(O2CCH2CH2CH2CO2H)](HO
‑
Pt
‑
COOH)在溶剂中混合均匀，于惰性气体保护下进行反应，反应完成后，再加入α
‑
生育酚VE和单甲氧基聚乙二醇mPEG
2000
‑
OH，于黑暗条件下，继续反应，反应完成后，沉降到乙醚中，得到粗产物；将所述粗产物提纯，得到PVPt；将所述PVPt和Cy在溶剂中混合，采用纳米沉淀法制得PVPt@Cy NPs。2.如权利要求1所述的用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述聚(异丁烯
‑
马来酸酐)与c,c,t
‑
[Pt(NH3)2Cl2(OH)(O2CCH2CH2CH2CO2H)](HO
‑
Pt
‑
COOH)的摩尔比为0.1～0.3：2～6。3.如权利要求1所述的用于生物成像和联合化疗的近红外/还原双敏感聚合物药物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，聚(异丁烯
‑
马来酸酐)与c,c,t
‑
[Pt(NH3)2Cl2(OH)(O2CCH2CH2CH2CO2H)](HO
‑
Pt
‑
COOH)的反应条件为60～70℃下...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴延娟，李书颖，伍家振，
申请(专利权)人：齐鲁工业大学，
类型：发明
国别省市：