用于增加FOLR1癌症治疗的功效的方法技术

本文提供了提高靶向人叶酸受体1的癌症治疗的成功率的方法。还提供了包括适用于所述方法的试剂的试剂盒。法的试剂的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
用于增加FOLR1癌症治疗的功效的方法
[0001]本申请是申请日为2012年3月30日、中国专利申请号为 201810367278.0,专利技术名称为“用于增加FOLR1癌症治疗的功效的方 法”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2011年4月1日提交的美国临时申请号61/471,007 的权益，所述专利申请以引用方式并入本文。
[0004]专利技术背景
专利

[0005]本专利
总体上涉及增加治疗其特征在于人叶酸受体 1(FOLR1)过度表达的癌症的功效。更确切地说，本专利技术涉及对容易 患有或者诊断患有癌症的患者的更有效治疗，其中如通过用FOLR1 拮抗剂(例如FOLR1免疫缀合物)进行基因表达测定所确定的，肿瘤 细胞过度表达FOLR1。

技术介绍

[0006]癌症是发达国家中死亡的主导原因之一，仅在美国每年就有超过 一百万人诊断患有癌症并且有500,000例死亡。总的来说，估计超过 三分之一的人会在他们的一生中出现某种形式的癌症。癌症有200多 种不同类型，其中四种——乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和前列腺癌—— 占所有新发病例的一半以上(Jemal等，2003,Cancer J.Clin.53:5
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26)。
[0007]叶酸受体1(FOLR1)也被称为叶酸受体
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α或叶酸结合蛋白，是在 细胞质膜上表达的N
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糖基化蛋白。FOLR1具有对叶酸和若干还原的 叶酸衍生物的高亲和力。FOLR1介导了生理叶酸即5
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甲基四氢叶酸 向细胞内部的递送。
[0008]FOLR1在绝大多数的卵巢癌以及在很多子宫癌、子宫内膜癌、 胰腺癌、肾癌、肺癌和乳腺癌中过度表达，而在正常组织上的FOLR1 表达仅限于肾近端小管、肺的肺泡肺细胞、膀胱、睾丸、脉络丛以及 甲状腺中的上皮细胞顶端膜上(Weitman SD等，Cancer Res 52: 3396
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3401(1992)；Antony AC,Annu Rev Nutr 16:501
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521(1996)；KalliKR等，Gynecol Oncol 108:619
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626(2008))。FOLR1的这种表达模式 使其成为FOLR1引导的癌症治疗的理想靶标。
[0009]因为卵巢癌在晚期之前通常是无症状的，所以它经常是在晚期被 诊断出来，并且用目前可用的程序(通常是手术减积之后的化学治疗 药物)治疗时具有不良预后(von Gruenigen V等，Cancer 112: 2221
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2227(2008)；Ayhan A等，Am J Obstet Gynecol 196:81 e81
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86 (2007)；Harry VN等，Obstet Gynecol Surv 64:548
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560(2009))。因此， 对用于卵巢癌的更有效治疗剂存在明显的尚未满足的医疗需求。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术基于在肿瘤组织中的FOLR1表达的动态范围的发现以及 以下发现：具有增加的FOLR1表达水平的肿瘤对用抗FOLR1抗体或 抗FOLR1免疫缀合物进行的治疗更具反应性。本专利技术有利地允许治 疗对以下治疗具有更大的反应可能性的患者：所述治疗通过对发
现具 有增加的FOLR1表达水平的患者施用治疗剂即抗FOLR1抗体或抗 FOLR1免疫缀合物来进行。
[0012]本专利技术提供一种用于确认倾向于对叶酸受体1(FOLR1)靶向性抗 癌治疗剂有良好反应的受试者的方法，所述方法包括检测来自所述受 试者的组织样本中的FOLR1表达。
[0013]本专利技术还提供一种用于增加癌症治疗效力的可能性的方法，所述 方法包括对受试者施用治疗有效剂量的FOLR1靶向性抗癌治疗剂， 其中已经发现来自所述受试者的组织样本中的FOLR1表达有所增 加。
[0014]本专利技术还提供一种用于预测低剂量癌症治疗的效力的方法，所述 方法包括对受试者施用治疗有效剂量的FOLR1靶向性抗癌治疗剂， 其中已发现所述受试者在样本中具有增加的FOLR1表达。
[0015]在一个实施方案中，所述方法是针对卵巢癌、非小细胞肺腺癌(包 括细支气管肺泡癌)、肾癌和子宫内膜癌。
[0016]在一个实施方案中，FOLR1表达的程度和均匀度通过免疫组织 化学法(IHC)、流式细胞术或核酸杂交来检测。在另一个实施方案中， FOLR1表达的水平通过免疫组织化学法来检测。IHC的非限制性实 例包括区分不同水平的FOLR1的IHC方法和校准的IHC方法，如本 文所述的那些。FOLR1表达可以使用适当的评分系统来评分，所述 评分系统包括但不限于本文所述的评分方法。例如，FOLR1表达可 以使用包括染色强度为0、1、2、3和3+范围的校准的IHC方法来评 分，其中0是最低水平的染色强度并且3+是最高水平的染色强度。 或者或此外，FOLR1表达可以使用包括染色均匀度的校准的IHC方 法来评分，所述染色均匀度的范围为从局部(<25％的细胞被染色)、至 异质(25
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75％的细胞被染色)、至均质(>75％的细胞被染色)，其中局部 染色是最不均匀的染色并且均质是最均匀的染色。
[0017]在另一个实施方案中，测量在样本(例如，肿瘤组织样本)中的 FOLR1表达并将其与一种或多种参考样本进行比较，并且来自受试 者肿瘤、异种移植肿瘤或细胞系的组织样本中的FOLR1表达相对于 所述一种或多种参考样本具有与表达程度和均匀度相关的FOLR1特 异分数。在不同实例中，具有1、2、3或3+水平的FOLR1染色强度 和均质染色模式的组织样本或细胞被认为具有增加的FOLR1表达； 具有3水平的FOLR1染色强度和异质或局部染色模式的组织样本或 细胞被认为具有增加的FOLR1表达。在另一个实施方案中，测量样 本中的FOLR1表达并将其与一种或多种参考样本进行比较以确认可 比的染色水平。在一个实施方案中，参考样本具有预先分配的IHC 分数和/或预先确定的每个细胞的抗原(或ABC)数目，并且样本组织 的抗原或ABC数目可以基于所述比较来测定。
[0018]在一个实施方案中，测量样本(例如，肿瘤组织样本)中的FOLR1 表达并将其与一种或多种对照样本进行比较，并且来自受试者肿瘤、 异种移植肿瘤或细胞系的组织样本中的FOLR1表达相对于所述一种 或多种对照样本具有与表达程度和均匀度相关的FOLR1特异分数。 在一个实施方案中，将样本中的FOLR1表达与未展现或展现较低可 检测的FOLR1表达的阴性对照样本进行比较。在另一个实施方案中， 将样本中的FOLR1表达与具有增加的FOLR1表达(水平1、2、3或 3+)的阳性对照样本进行比较。在一些实施方案中，所述对照样本包 括但不限于Namalwa、SW2、SW620、T47D、IGROV
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于在体外给经诊断的癌症进行评分的方法，所述方法包括：(a)使取自所述癌症的生物样本与特异性地结合FOLR1的抗体或其抗原结合片段接触；(b)采用免疫组化检测方法检测特异性地结合(a)的所述生物样本的FOLR1的所述抗体或其抗原结合片段的结合；(c)将分数分配给步骤(b)的所述结合，其中所述分数基于与一种或多种参考样本的比较来分配；(d)将步骤(c)中的所述分数与参考组织或细胞的分数进行比较；以及(e)确定所述样本的所述分数是大于低FOLR1表达的参考样本的分数还是所述样本的所述分数是等于或大于高FOLR1表达的参考样本的分数。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、子宫内膜癌或非小细胞肺癌。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中手动地或使用自动化系统来进行所述检测方法。4.如权利要求3所述的方法，其中所述检测方法是自动化的。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述检测方法是IHC。6.一种检测来自患有经确诊的癌症的受试者的肿瘤组织样本中的FOLR1表达评分的方法，所述方法包括：(a)获得肿瘤组织样本，其中所述肿...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂娜，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：