3D打印材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种3D打印材料，该材料包括趋化因子、负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒和胶原；将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中，加入胶原溶解后，获得所述3D打印材料，该材料能够通过时间与空间的精准调控实现对MSCs趋化、促成骨因子的按需递送，降低材料的总载药量，减小副作用，降低成本，促进高效成骨。效成骨。效成骨。

【技术实现步骤摘要】
3D打印材料及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及生物医学
，具体而言，涉及一种3D打印材料及 其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]3D打印骨支架材料可进行个性化设计，从而匹配患者复杂形态的骨缺 损，在骨再生与骨组织工程领域展现出广阔的应用前景。为了提升3D打印 支架材料的骨修复效果，常需要负载药物、细胞因子及蛋白等生物活性因 子以促进新骨形成。然而，如何实现负载药物的时序控释与按需精准释放， 使得材料中所负载的药物或因子在最低载荷量发挥最大效果，从而降低成 本，减小药物副作用，是目前亟待解决的问题。例如，材料植入后需要募 集自体干细胞到达缺损区域，随后促进干细胞的成骨向分化。因此，在骨 损伤修复与骨再生过程中，若能够在适当时间序列、按需精准递送生物活 性因子，时序调控干细胞趋化与成骨分化过程，可使载药效果最大化，不 仅能够高效修复骨缺损，并且能够降低成本，减小药物副作用，减轻社会 经济负担。
[0003]然而，3D打印材料在生物活性因子递送方面存在两大问题：1)现有 递送系统常依赖于支架中不同生物材料的不同降解特性与降解时间来实 现因子的序列释放，具有不可控性；2)经典诱导因子多为蛋白(如，经 典趋化因子SDF
‑
1、经典促成骨因子BMP
‑
2)，若在3D打印前混入生物墨 水中，打印过程中蛋白降解率高，大多数因子在3D打印后已经降解或失效， 若采用3D打印后再浸润负载的方案，因子仅吸附于支架表面，常形成短期 突释，无法实现稳定的释放，更不能按需序列释放。而且支架不便于消毒。
[0004]刺激释放的设计理念为解决上述问题、实现因子的时序按需释放带来 可能。相比于pH改变、温度改变、超声刺激等方法，近红外光(NIR)刺 激作用温和，避免不必要的刺激损伤。目前，已有专利技术(CN202110384198.8、 CN202010616171.2、CN201711307308.0)利用NIR响应性材料的光热特性， 通过将NIR光能转变为热能而实现骨修复材料及周围组织高热(约 50～60℃)，以达到NIR调控抗肿瘤的效果。同时，骨修复材料可释放或通 过响应NIR刺激控制性递送化疗药物，有效杀伤病灶局部肿瘤细胞。此外， NIR响应性材料的光热特性已被证实具有理想的抗菌作用。例如，王怀雨 等人(CN202010207995.4)通过在羟基磷灰石支架表面增加二价金属离子 修饰的二维黑磷纳米材料及可降解高分子聚合物涂层，赋予骨支架NIR响 应特性。通过施加NIR刺激调节骨支架植入部位的温度，在较高温度 (45～60℃)和较低温度(39～42℃)时分别实现抗菌和促成骨的效果。 然而，在目前已有研究中，NIR响应性材料响应NIR刺激伴随的局部高热 在杀伤肿瘤细胞、细菌的同时，可能会损伤正常组织和细胞，不利于新生 骨组织形成。同时，尽管上述促成骨支架能够通过黑磷的降解和二价金属 离子(锌离子、钙离子)的缓释与局部微热协同作用，促进缺损部位的骨 修复，但其对骨组织再生的调节依旧依赖磷、锌、钙等促成骨离子的缓释， 仍难以实现对复杂骨再生进程的序列、精准调控。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种3D打印材料，该材料包括趋化因子、负载促成骨 因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒和胶原；将负载促成骨因子的 聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中，加入胶原溶 解后，获得所述3D打印材料。
[0006]进一步的，该材料还包括：
[0007](1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包 裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
[0008](2)所述趋化因子为骨修复早期具有促成血管能力或趋化能力或促 成骨能力的药物或营养物、所述促成骨因子为骨修复后期能够促进骨修复 进程的药物或营养物或者所述趋化因子为趋化间充质干细胞的药物、所述 促成骨因子为通过表观遗传调控促成骨的药物；并且所述趋化因子和所述 促成骨因子均为小分子化合物；
[0009](3)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊 液中获得所述负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒。
[0010]更进一步的，
[0011](1)所述多巴胺盐溶液中的多巴胺盐与所述纳米羟基磷灰石颗粒的 质量比为1:5
‑
1:2；
[0012](2)所述多巴胺盐溶液为多巴胺
‑
Tris盐酸盐溶液；
[0013](3)采用超声震荡和/或磁力搅拌使得所述纳米羟基磷灰石颗粒分散 于所述多巴胺盐溶液中，然后离心去除未反应的多巴胺分子，获得所述聚 多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
[0014](4)所述促成骨因子为帕吉林；所述趋化因子为辛伐他汀；
[0015](5)当所述趋化因子为辛伐他汀时，所述胶原与所述趋化因子辛伐 他汀的质量比为300:1
‑
200:1；
[0016](6)当所述促成骨因子为帕吉林时，所述胶原与促成骨因子帕吉林 的质量比为40:1
‑
10:1，所述胶原与负载促成骨因子帕吉林的聚多巴胺包裹 的纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为4:1
‑
1:1。
[0017]具体的，
[0018](1)按照10mg/mL的比例将纳米羟基磷灰石颗粒分散于2mg/mL 的多巴胺
‑
Tris盐酸盐溶液中，600rpm磁力搅拌反应6小时；反应结束后， 通过13000rpm离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，每次通过 13000rpm离心20分钟去除未反应多巴胺分子，获得聚多巴胺包裹的纳米 羟基磷灰石颗粒；
[0019](2)将聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒用1
×
磷酸盐缓冲溶液配 制成10mg/mL的悬浊液，将帕吉林按66.7mmol/L溶于上述溶液，室温 旋转混合24小时，12000rpm高速离心5分钟，所得沉淀即为负载帕吉林 的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
[0020](3)10mmol/L的辛伐他汀乙醇溶液用去离子水稀释得到0.5mmol/L 的辛伐他汀溶液；将负载帕吉林的聚多巴胺包裹纳米羟基磷灰石颗粒按50 mg/mL分散于所述辛伐他汀溶液中，按50mg/mL加入胶原，磁力搅拌30 分钟至粘稠状，4℃静置过夜，充分混匀，获得所述3D打印材料。
[0021]本专利技术还提供一种3D打印材料的制备方法，包括如下步骤：
[0022](1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包 裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
[0023](2)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊 液中获得负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
[0024](3)将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散 于趋化因子溶液中；
[0025](4)在步骤(3)获得的溶液中加入胶原搅拌至粘稠状。
[0026]进一步的，该制备方法还包括如下(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3D打印材料，其特征在于，所述材料包括趋化因子、负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒和胶原；将负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒分散于趋化因子溶液中，加入胶原溶解后，获得所述3D打印材料。2.根据权利要求1所述的3D打印材料，其特征在于，包括如下(1)
‑
(3)的一项或多项：(1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；(2)所述趋化因子为骨修复早期具有促成血管能力或趋化能力或促成骨能力的药物或营养物、所述促成骨因子为骨修复后期能够促进骨修复进程的药物或营养物或者所述趋化因子为趋化间充质干细胞的药物、所述促成骨因子为通过表观遗传调控促成骨的药物；并且所述趋化因子和所述促成骨因子均为小分子化合物；(3)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊液中获得所述负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒。3.根据权利要求2所述的3D打印材料，其特征在于，包括如下(1)
‑
(6)的一项或多项：(1)所述多巴胺盐溶液中的多巴胺盐与所述纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为1:5
‑
1:2；(2)所述多巴胺盐溶液为多巴胺
‑
Tris盐酸盐溶液；(3)采用超声震荡和/或磁力搅拌使得所述纳米羟基磷灰石颗粒分散于所述多巴胺盐溶液中，然后离心去除未反应的多巴胺分子，获得所述聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；(4)所述促成骨因子为帕吉林；所述趋化因子为辛伐他汀；(5)当所述趋化因子为辛伐他汀时，所述胶原与所述趋化因子辛伐他汀的质量比为300:1
‑
200:1；(6)当所述促成骨因子为帕吉林时，所述胶原与促成骨因子帕吉林的质量比为40:1
‑
10:1，胶原与负载促成骨因子帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒的质量比为4:1
‑
1:1。4.根据权利要求3所述的3D打印材料，其特征在于，包括如下(1)
‑
(3)的一项或多项：(1)按照10mg/mL的比例将纳米羟基磷灰石颗粒分散于2mg/mL的多巴胺
‑
Tris盐酸盐溶液中，600rpm磁力搅拌反应6小时；反应结束后，通过13000rpm离心20分钟，所得沉淀用去离子水洗涤3次，每次通过13000rpm离心20分钟去除未反应多巴胺分子，获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；(2)将聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒用1
×
磷酸盐缓冲溶液配制成10mg/mL的悬浊液，将帕吉林按66.7mmol/L溶于上述溶液，室温旋转混合24小时，12000rpm高速离心5分钟，所得沉淀即为负载帕吉林的聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；(3)10mmol/L的辛伐他汀乙醇溶液用去离子水稀释得到0.5mmol/L的辛伐他汀溶液；将负载帕吉林的聚多巴胺包裹纳米羟基磷灰石颗粒按50mg/mL分散于所述辛伐他汀溶液中，按50mg/mL加入胶原，磁力搅拌30分钟至粘稠状，4℃静置过夜，充分混匀，获得所述3D打印材料。5.一种3D打印材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将纳米羟基磷灰石颗粒分散于多巴胺盐溶液中获得聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒；
(2)将促成骨因子分散于聚多巴胺包裹的纳米羟基磷灰石颗粒悬浊液中获得负载促成骨因子的聚多巴胺包裹的纳米...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕珑薇，周永胜，董沁媛，万竹青，刘云松，张萍，张晓，
申请(专利权)人：北京大学口腔医学院，
类型：发明
国别省市：