STING抑制剂C-170在制备治疗心血管疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，其公开了STING抑制剂C

【技术实现步骤摘要】
STING抑制剂C
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170在制备治疗心血管疾病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及STING抑制剂C
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170在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是由于冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所导致的心肌损伤。氧气和ATP供应不足导致心肌细胞产生不可逆的损伤和坏死，而分化后的心肌细胞无法再生，因此机体一般会启动炎症免疫反应及损伤修复。心肌的修复过程有赖于炎症免疫系统的激活。固有免疫系统通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别病原相关分子模式(pathogen
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associated molecular patterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damage
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associated molecular patterns，DAMPs)，对入侵机体的病原体和自身损伤产生免疫应答。
[0003]干扰素基因刺激因子(stimulator ofinterferon genes,STING)是许多信号通路的中枢免疫分子。cGAS
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STING信号通路主要负责识别游离于细胞质的DNA分子，并激活下游信号通路促进I型干扰素(type I interferons)及其相关免疫因子的表达。或通过调控核因子κB抑制蛋白激酶(Inhibitor ofnuclear factorκB kinase,IKK)，引起NF
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κB信号通路的激活。STING信号通路的过度激活会引起炎症反应和自身免疫病的发生。心肌梗死时，心肌细胞释放的内源性物质可激活cGAS
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STING信号通路产生大量炎症因子，使心肌细胞坏死加剧。有研究表明，cGAS、STING及IRF3等缺乏的心肌梗死小鼠与野生型小鼠相比具有更高的存活率。用高糖高脂饮食诱导小鼠心血管组织炎症，STING基因缺陷的小鼠的肥胖、心血管炎症反应、糖耐量下降和胰岛素抵抗等症状得到改善。STING与代谢相关的炎症疾病有关，抑制STING蛋白及相关因子的活性或表达，有望减轻心梗引起的心肌细胞炎症。
[0004]NF
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κB信号通路是广泛存在于真核细胞内的转录调控途径，与肿瘤发生及转移、细胞凋亡和炎症反应等密切相关。核转录因子kappaB(NF
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κB)是一种重要的转录调节因子。通常以p50
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RelA(p65)异二聚体形式与κB抑制分子(Inhibitor kappaB，IκB)结合维持其非活化状态。PRR识别PAMP后IκB激酶复合物激活使IκB磷酸化，产生有活性的NF
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κB从而诱导多种炎症细胞因子(包括促炎因子、趋化因子、粘附因子以及产生次级炎症介质的酶等)基因表达，参与机体的慢性炎症反应。有研究表明，心肌缺血/再灌注(I/R)后NF
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κB被激活。结扎冠状动脉左前降支构建大鼠心肌梗死模型，发现MI后早期及晚期大鼠心肌组织NF
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κB活性显著增加。NF
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κB活化可能介导心肌I/R时的氧化应激损伤和心肌细胞凋亡，阻断NF
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κB可以减少MI的面积。
[0005]C
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170是STING的共价小分子抑制剂，通过共价靶向预测的跨膜半胱氨酸残基91有效抑制hsSTING和mmSTING，从而阻断激活诱导的STING棕榈酰化。目前已知其可应用于治疗自身免疫性疾病，对于C
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170在减轻心肌梗死引起的炎症，降低心肌梗死面积以及治疗心梗方面未见报道。自身免疫性疾病是免疫系统对自身机体的成份发生免疫反应，造成损害而引发疾病，其主要包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性肌炎与皮肌
炎等。临床治疗治疗风湿免疫病常采用糖皮质激素和传统改善病情的抗风湿药物。此外血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物、以及免疫抑制剂等也是治疗自身免疫性疾病的常用药物。急性心肌梗死是由于冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所导致的心肌损伤。目前对于急性心梗的治疗方式主要有药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以及冠状动脉搭桥术等。药物治疗包括使用肝素等进行抗凝治疗，采用阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷等抗血小板治疗，硝酸酯类药物减轻心脏负荷，β受体阻滞剂减轻心脏心率失常，血管紧张素转换酶抑制剂防止心肌重塑、预防心力衰竭。因此自身免疫性疾病和急性心肌梗死从发病机制及治疗方面均具有显著性区别。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术第一目的是提供STING抑制剂C
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170在制备治疗心血管疾病药物中的用途。
[0008]本专利技术第二目的是提供STING抑制剂C
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170在制备治疗急性心肌梗死疾病药物中的用途。
[0009]本专利技术第三目的是提供STING抑制剂C
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170在制备治疗急性心肌梗死引起的心肌炎症疾病药物中的用途。
[0010]根据上述任一所述用途，包括给受试动物心肌组织施用有效剂量的所述药物，调节STING的表达从而改善急性心肌梗死所引起的心肌损伤。
[0011]优选地，所述心肌组织包括心肌细胞。
[0012]优选地，所述受试动物急性心肌梗死动物。
[0013]优选地，所述药物为STING抑制剂。
[0014]更优选地，所述STING抑制剂为靶向抑制或减少STING表达的小分子。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0016]本专利技术首次提出STING抑制剂C
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170在制备治疗急性心肌梗死药物中的用途，特别是STING抑制剂C
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170在制备治疗由急性心肌梗死引起的心肌炎症药物中的用途。
附图说明
[0017]图1为本专利技术实施例2中梗死心肌组织中STING及NF
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κB信号通路相关蛋白表达情况；
[0018]图2为本专利技术实施例3中梗死心肌组织显微结构形态图；
[0019]图3为本专利技术实施例3中梗死心肌组织炎性细胞浸润；其中A为CD68免疫组化图，B为CD68阳性细胞统计结果
[0020]图4为本专利技术实施例4中小鼠造模方式示意图；
[0021]图5为本专利技术实施例4中STING抑制剂C
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170显著改善急性心梗引起的炎性细胞浸
润；其中A为CD68免疫组化图，B为CD68阳性细胞统计结果
[0022]图6为本专利技术实施例5中STING抑制剂C
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170显著改善急性心梗期心肌梗死面积，其中A为TTC染色图片，B为心脏梗死面积统计结果。
[0023]其中：*,p<0.05；***,p<0.001。
具体实施方式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.STING抑制剂C
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170在制备治疗心血管疾病药物中的应用。2.STING C
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【专利技术属性】
技术研发人员：叶俊梅，彭悦，包萌萌，杨青晨，卞筱泓，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：