一种二苯并环辛炔-四聚乙二醇-活性酯类化合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，公开了一种二苯并环辛炔

【技术实现步骤摘要】
一种二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物、制备方法及用途


[0001]本专利技术属于化合物合成
，尤其涉及一种以二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯(DBCO
‑
PEG4
‑
NHS Ester，化合物11)为代表的一类化合物、制备及应用鉴定方法。

技术介绍

[0002]目前，环辛炔醇、BCN、DBCO
‑
COOH和DBCO
‑
NHS等试剂的成本仍超过1000美元/g，这对于聚合物或材料化学来说是不可接受的高成本。虽然已经开展了工作(WO2018089373)，以开发有效的可扩展的方法，较少反应性的应变环辛烷，如(2
‑
环辛烷
‑1‑
乙氧基)乙酸，目前发表的合成方法，均需要经过色谱纯化；同时所需材料多，成本高且制备规模小，收率不高。
[0003]通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：现有文献(J.Org.Chem.2010,75,627)需要的二异丙基铝(DIBAL
‑
H，6～7当量，一步从化合物2合成化合物4，收率73％)而所用的二异丙基铝非常容易燃烧，且之后还要用大量氟化钠处理，步骤繁琐，制备规模在小(仅克级)，如大量制备需要特殊的设备。从化合物4到化合物6的制备，专利(WO2018089373)使用的试剂是(琥玻酸酐)，从而限制了此处碳链的长度和变化。
[0004]二苯并环辛炔
>‑
四聚乙二醇
‑
活性酯(11)是2013年以来，当前研究和开发靶向药物的重要链接剂,用于分子荧光探针(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7756；Angew.Chem.Int.Ed.，2015,54,743；CN104749369；Nano Lett.2015,15,8217；Bioconjugate Chem.2017,28,1151；Langmuir,2020,36,4272
‑
4279)。本专利技术之优点在于：1、由两步反应，从化合物2重排到化合物3再还原到化合物4，巧妙的避免使用非常容易燃烧的二异丙基铝(DIBAL
‑
H)和后处理的大量氟化钠。实现了少纯化，比原文献更高收率(～96％)，理论上可以到百克级，甚至公斤级，并大大降低了低成本也减低了反应的危险性。
[0005]2、在从化合物4到化合物6的合成中，使用代表性的丁二酸单乙酯酰氯，不仅可以任意控制此处碳链的长短(如通式1和通式2所示)，同时大大提高了此类试剂的灵活性，以适应不同生化条件的需要，而且可以改变其它带有官能团的侧链，提高试剂的适用范围。
[0006]解决上述技术问题后带来的积极效果为：
[0007]本专利技术不仅彻底克服了现有文献成本高且制备规模小，收率低问题，而且大大扩展了试剂的灵活性和使用范围，有着广泛的应用前景和不可估量的经济效益

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物、制备方法及用途。一类以二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯(化合物11)为代表的一类化合物。
[0009]本专利技术是这样实现的，一种二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物，其结构式为通式为1或通式2：
[0010][0011]通式1：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或CH2或它们的任意组合
[0012][0013]通式2：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或或它们的任意组合。
[0014]进一步，所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯结构式为：
[0015][0016]本专利技术的另一目的在于提供一种二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物的制备方法反应式为：
[0017][0018]进一步，所述化合物制备方法包括以下步骤：
[0019]从5
‑
二苯并环庚烯酮(1)经由5H
‑
二苯并[a,d]环庚烯
‑5‑
酮肟(2)、二苯并[b,f]吖辛因
‑
6(5H)
‑
酮(3)、(Z)
‑
5,6
‑
二氢二苯并[B,F]氮杂辛(4)、(Z)
‑
5,6
‑
二氢二苯并[B,F]氮杂辛琥珀酰胺乙酯(5)、(Z)
‑
5,6
‑
二氢二苯并[B,F]氮杂辛单琥珀酰胺(6)、5,6
‑
二溴
‑
二氢二苯并[B,F]氮杂辛单琥珀酰胺(7)、二苯并环辛炔
‑
羧基(8)、DBCO
‑
PEG4
‑
acid叔丁酯(9)、DBCO
‑
PEG4
‑
acid(10)，最后将10与N
‑
羟基琥珀酰亚胺以EDCI偶联，得到黄色油状物11。本专利技术只在在必要步才用柱色谱纯化的前提下，简单、高效、高产地合成了高纯度目标化合物11。
[0020]具体包括：步骤一，基于化合物1分别合成化合物2、化合物3；分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成；将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7；
[0021]步骤二，将化合物7与1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液反应生成化合物8；将所述化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、EDCI、DMAP、15
‑
氨基
‑
4,7,10,13
‑
四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9；
[0022]步骤三，于室温下，将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸，室温1h，TLC显示反应完全后将反应液拉干过柱子得到黄色油状物即化合物10；于室温下，将化合物10缓慢加到化合物N
‑
羟基琥珀酰亚胺和EDCI的二氯甲烷溶液中去，室温过夜后加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗5次，拉干后得到黄色油状物，即可。
[0023]进一步，所述于室温下基于化合物1分别合成化合物2、化合物3包括：
[0024]于室温下，将盐酸羟胺缓慢加到化合物1的吡啶溶液中，120℃回流过夜，当TLC显示化合物1反应完全时，旋除大部分吡啶，倒入1L冰水，加入100ml浓盐酸和200ml正己烷，滤出白色固体，充分干燥，得到化合物2；
[0025]于室温下，将三氟乙酸加到化合物2中，80℃回流过夜后，TLC显示化合物2反应完全时，旋干三氟乙酸，加入500ml水，过滤得到的固体依次用200ml DCM和100ml乙醇打浆，过滤得到灰色固体即为化合物3。
[0026]进一步，所述于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物，其特征在于，所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物结构式为通式为1或通式2：通式1：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或CH2或它们的任意组合通式2：n＝0和正整数；m＝正整数；X＝O或S或N或或它们的任意组合。2.如权利要求1所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物，其特征在于，所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯结构式为：3.一种如权利要求2所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物的制备方法反应式为：
4.如权利要求3所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述二苯并环辛炔
‑
四聚乙二醇
‑
活性酯类化合物的制备方法包括以下步骤：步骤一，基于化合物1分别合成化合物2、化合物3；分别进行化合物4、化合物5、化合物6的合成；将溴素缓慢加到化合物6的二氯甲烷溶液中反应生成化合物7；步骤二，将化合物7与1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液反应生成化合物8；将所述化合物8溶于二氯甲烷，与EDCI、DMAP、15
‑
氨基
‑
4,7,10,13
‑
四氧杂十五烷酸叔丁酯反应生成化合物9；步骤三，于室温下，将化合物9溶于二氯甲烷和三氟乙酸，室温1h，TLC显示反应完全后将反应液拉干过柱子得到黄色油状物即化合物10；于室温下，将化合物10缓慢加到化合物N
‑
羟基琥珀酰亚胺和EDCI的二氯甲烷溶液中去，室温过夜后加入200ml水，用二氯甲烷萃取，水洗5次，拉干后得到黄色油状物11。5.如权利要求4所述二苯并环辛炔
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨锋，李志，王建新，张强，李彤，
申请(专利权)人：宜昌博仁凯润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：