用于治疗伴随癌症治疗发生的化学疗法诱导的周围神经病变的PALM制造技术

本公开提供一种用于治疗或预防用引起化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)的化学治疗剂治疗或将用引起CIPN的化学治疗剂治疗的癌症患者的CIPN的方法，所述方法包括：向所述癌症患者施用治疗有效量的含有肽两亲性脂质胶束(PALM)纳米粒子的组合物，所述PALM纳米粒子包含含有引起CIPN的化学治疗剂的PALM，并且其中所述PALM包含肽，以及包含鞘磷脂和一种或多种额外磷脂的脂质组分。种额外磷脂的脂质组分。种额外磷脂的脂质组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗伴随癌症治疗发生的化学疗法诱导的周围神经病变的PALM
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2019年8月13日提交的美国临时申请序号62/886,282的权益。所述美国临时申请的公开内容由此以引用的方式整体并入。
[0003]序列表
[0004]本申请以引用的方式整体并入标题为“236603_471132_SequenceListing_ST25.txt”的序列表(29KB)，所述序列表在2020年8月11日创建并随此以电子方式提交。


[0005]本专利技术涉及使用肽两亲性脂质胶束(PALM)治疗癌症，其中此类使用预防、治疗、改善或削弱不良效应，包括由施用化学治疗剂引起的化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)。更具体地，本专利技术涉及能够将诱导CIPN的化学疗法药物并入至纳米粒子中的配制技术，所述纳米粒子可以容易地肠胃外施用以将所并入的化学疗法药物安全并且有效地递送至其治疗靶标并削弱不良效应，包括由施用化学治疗剂引起的化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)。

技术介绍

[0006]为化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)寻找治疗法是美国国家癌症研究所的首要目标，CIPN是许多已确立的化学疗法的经常使人衰弱并且频繁危及治疗的副作用。目前，除了剂量减少、延迟或停止以外，尚无有效对策。减少的剂量暴露导致加速肿瘤生长、化学疗法抗性和治疗失败的风险。此外，CIPN的不适通常在治疗结束后持续数月至甚至数年，这进一步降低了生活质量，并在需要时阻碍了必要的后续化学疗法的能力。
[0007]CIPN治疗法的发现对于紫杉醇(PTX)尤为重要，PTX是最广泛使用并且最有效的化学疗法药物之一，但也是CIPN或者更具体说来PIPN的风险特别高的药物。在接受PTX输注的患者中，PIPN的患病率超过60％。至少10％的PIPN患者有严重PIPN(3/4级)，其中指示治疗修改。
[0008]PIPN的症状包括四肢刺痛、麻木、烧灼感和疼痛感，以及失去有效抓握、良好的灵活性和平衡性。患者体验介于令人烦恼至使人衰弱的范围内。随着PTX剂量的大小、频率和数目增加，症状、其严重程度和所涉及的外周肢体轴的量也增加。PIPN的恢复很慢，在化学疗法完成之后通常会干扰日常生活活动达数月至数年。
[0009]目前，剂量减少是针对PIPN的疼痛、衰弱、感觉和运动效应的唯一有效治疗法。延长输注时间和治疗时间间隔产生有限的改善。已经评估了潜在的神经保护和症状缓解药物，但没有取得显著成功。
[0010]两种目前批准的PTX制剂(和)使PIPN产生相似的持久性范围和程度。所述问题并不是紫杉醇独有的。对于临床应用中的其他紫杉烷，即多西他赛和卡巴他赛并且在较低剂量下，PIPN也是主要风险。
[0011]使PTX与神经隔绝并替代地使PTX靶向癌细胞的配制技术将极大地提高基于PTX的化学疗法的成功性。癌症患者将经历改善的治疗结果(即，更好的存活)，而不会经历由PIPN带来的疗法不适或风险。

技术实现思路

[0012]在第一方面，本公开提供一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含与肽两亲性脂质胶束(PALM)缔合的化学治疗剂，其中与在没有用PALM治疗的情况下用化学治疗剂治疗时相比，受试者在用PALM给药时经历了减少的化学疗法诱导的周围神经病变。PALM由两亲肽与磷脂和任选的其他疏水性分子在水性悬浮液中组合形成。
[0013]在第二方面，本公开提供用于治疗当前和/或先前用引起化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)的化学治疗剂治疗的有需要的受试者的CIPN的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的组合物，所述组合物包含与肽两亲性脂质胶束(PALM)缀合的化学治疗剂因此形成PALM纳米粒子，其中与在没有用PALM纳米粒子治疗的情况下用化学治疗剂治疗时相比，受试者在用PALM纳米粒子给药时经历了减少的化学疗法诱导的周围神经病变(例如，紫杉醇诱导的周围神经病变)。在相关实施方案中，化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)由以下药物引起和/或与以下药物相关：紫杉烷；埃博霉素(例如，伊沙匹隆和沙戈匹隆)；长春花生物碱，例如长春花碱、长春新碱、长春瑞滨和依托泊苷(VP
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16)；沙利度胺来那度胺和泊马度胺蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米卡非佐米和艾沙佐米(Ninlaro)；拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康或拓扑替康；和铂类似物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。在相关实施方案中，化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)是由紫杉烷化学疗法引起和/或与紫杉烷化学疗法相关，所述紫杉烷化学疗法例如用紫杉醇多西他赛卡巴他赛拉洛他赛(larotaxel)、米拉他赛(milataxel)、欧塔他赛(ortataxel)、BMS
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275183和替司他赛(tesetaxel)中的任何一者或多者治疗癌症。
[0014]在第三方面，本公开提供用于治疗当前和/或先前用紫杉醇治疗的癌症受试者的紫杉醇诱导的周围神经病变(PIPN)的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的包含PALM纳米粒子的组合物，其中所述PALM纳米粒子包含与紫杉醇缀合的PALM。在一些相关实施方案中，与在没有用包含紫杉醇的PALM纳米粒子治疗的情况下单独用紫杉醇治疗时相比，癌症受试者在用含有紫杉醇的PALM纳米粒子给药时经历降低的PIPN。
附图说明
[0015]图1A和图1B是SEQ ID NO:3和25的肽的埃德蒙逊轮(Edmundson Wheel)描绘，分别显示其两亲构象。图1A和图1B还示出组成性氨基酸(由标准单字母缩写标识)围绕α
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螺旋的长轴的轴向位置。字母“B”代表2
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氨基
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异丁酸。虚线指示形成肽的极性面的亲水性氨基酸(阴影)和形成非极性面的疏水性氨基酸之间的大致边界。图1C和图1D分别是SEQ ID NO:3和25的肽的螺旋网描绘。
[0016]图2.与人HDL(虚线)相比，含有米铂的PALM(实线)的尺寸排阻色谱图。PALM由SEQ ID NO:25的肽和POPC、SM和米铂以2.5:3:7:0.75摩尔比构成。
[0017]图3.示出含有XC并且用SEQ ID NO:25的肽以1:4:0.4的肽:磷脂:XC摩尔比制备的PALM的尺寸排阻色谱图。标出不同斯托克斯直径(Stokes diameter)的蛋白质标准品的洗脱位置。
[0018]图4.含有XTT并且用SEQ ID NO:25的肽(虚线)或用R4F肽(实线)制备的PALM的尺寸排阻色谱图的比较。两者的组成为肽:POPC:SM:XTT的摩尔当量比为1:2.8:1.2:0.4。
[0019]图5.描绘用SEQ ID NO:25的肽制备并且含有芬维A胺的PALM的尺寸排阻色谱图。PALM组成为肽:POPC:SM:芬维A胺的摩尔当量比为2.5:3:7:2。
[0020]图6.与顺铂的抑制作用相比，PALM(MP)对P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防用引起化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)的化学治疗剂治疗或将用引起CIPN的化学治疗剂治疗的癌症患者的CIPN的方法，所述方法包括：向所述癌症患者施用治疗有效量的含有肽两亲性脂质胶束(PALM)纳米粒子的组合物，所述PALM纳米粒子包含含有引起CIPN的化学治疗剂的PALM，并且其中所述PALM包含肽，以及包含鞘磷脂和一种或多种额外磷脂的脂质组分，其中所述PALM中的所述肽包含以下氨基酸序列：X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
X9‑
X
10
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X
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X
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X
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X
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X
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X
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X
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X
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‑
X
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‑
X
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，其中：X1是选自由D和E组成的组的氨基酸；X2和X
20
各自为独立地选自由V、Aib、I和L组成的组的氨基酸；X3、X6、X
10
和X
13
各自为独立地选自由L、I、V、W、Y、Aib、Amv和F组成的组的氨基酸；X4、X
12
和X
19
各自为独立地选自由Q和N组成的组的氨基酸；X5、X
16
和X
18
各自为独立地选自由K、R、H和Orn组成的组的氨基酸；X7选自由A、G、S、V、Aib和Amv组成的组；X8和X
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独立地选自由氨基酸E和D组成的组；X9和X
14
是独立地选自由A、G、S L、F、V、Amv和Aib组成的组的氨基酸；X
11
是选自由A、G、S、Aib、Amv、V和N组成的组的氨基酸；和X
17
是选自由W、F、Y、I、V和L组成的组的氨基酸，(SEQ ID NO:24)，其中所述肽任选地在N端酰化，在C端酰胺化，或者在N端酰化并且在C端酰胺化并且所述肽为20个至24个氨基酸长。2.根据权利要求1所述的肽，其中所述PALM中的所述肽由选自由以下组成的组的氨基酸序列组成：SEQ ID NO:25；SEQ ID NO:26；SEQ ID NO:27；SEQ ID NO:28；SEQ ID NO:29；SEQ ID NO:30；SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:33；SEQ ID NO:34；SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36，其中所述肽任选地在N端酰化，在C端酰胺化，或者在N端酰化并且在C端酰胺化。3.一种用于治疗或预防用引起化学疗法诱导的周围神经病变(CIPN)的化学治疗剂治疗或将用引起CIPN的化学治疗剂治疗的癌症患者的CIPN的方法，所述方法包括：向所述癌症患者施用治疗有效量的含有肽两亲性脂质胶束(PALM)纳米粒子的组合物，所述PALM纳米粒子包含含有引起CIPN的化学治疗剂的PALM，并且其中所述PALM包含肽，以及包含鞘磷脂和一种或多种额外磷脂的脂质组分，其中所述PALM中的所述肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:6；SEQ ID NO:7；SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:9；SEQ ID NO:10；SEQ ID NO:11；SEQ ID NO:12；SEQ ID NO:13；SEQ ID NO:14；SEQ ID NO:15；SEQ ID NO:16；SEQ ID NO:17；SEQ ID NO:18；SEQ ID NO:19；SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:21；SEQ ID NO:22；或SEQ ID NO:23；其中所述肽任选地在N端酰化，在C端酰胺化，或者在N端酰化并且在C端酰胺化并且所述肽为20个至24个氨基酸长。4.如权利要求1所述的方法，其中所述PALM所含的所述化学治疗剂是引起、可能引起或与所述癌症患者的所述CIPN相关的化学治疗剂。5.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种额外的化学治疗剂，其中所述一种或多种额外的化学治疗剂与所述PALM所含的所述引起CIPN的化学治疗剂相容。6.如权利要求4所述的方法，其中所述PALM所含的所述引起CIPN的化学治疗剂是选自由以下组成的组：硼替佐米、卡铂、顺铂、吉西他滨、米索硝唑、奥沙利铂、丙卡巴肼、沙利度胺、多西他赛、六甲基三聚氰胺、紫杉醇、长...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：佩蒂诺沃生物制药公司，
类型：发明
国别省市：