用于牙科组织和/或其他组织再生的负载补体活性片段的三维生物材料制造技术

本发明专利技术涉及一种三维生物材料，其包含包封至少一个分散在其中的补体活性片段的颗粒。本发明专利技术还涉及制造所述生物材料的方法。生物材料可用于组织再生，特别是用于牙髓、牙本质、牙周和牙龈组织以及骨组织。和牙龈组织以及骨组织。和牙龈组织以及骨组织。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于牙科组织和/或其他组织再生的负载补体活性片段的三维生物材料


[0001]本专利技术涉及组织修复和再生领域，特别是牙科组织的修复和再生。本专利技术提供了一种三维生物材料，其包含包封至少一个分散在其中的补体活性片段的颗粒。本专利技术还涉及制造所述生物材料的方法。本专利技术的生物材料可有利地用于牙髓、牙本质、牙龈、牙周组织的再生，以及骨组织的再生。

技术介绍

[0002]牙科疾病，包括龋齿和牙周病在内，都是口腔健康的主要问题。因此，开发可靠且价格合理的牙科疾病治疗策略是一个积极研究的领域。
[0003]在口腔健康领域以及其他医学领域，能够使组织再生而不仅是恢复它们的治疗策略正在全面发展。特别地，进行研究以提供牙髓、牙本质、骨或牙龈组织的再生方法。
[0004]组织再生需要三个主要的要素：干细胞、支架和激活信号。
[0005]即使大多数组织在小病变的情况下具有重要的再生能力，但当病变达到临界大小时，组织再生受到限制。在这种情况下，有必要刺激新血管的形成和干细胞的募集。
[0006]胶原存在于牙髓、牙本质和骨组织中，在血管生成过程和骨再生中起着至关重要的作用。然而，诱导骨再生是缓慢的过程。
[0007]几项研究表明，在受损组织中提供干细胞能够刺激其再生。然而，干细胞治疗具有许多缺点，例如相关成本，还有技术和实际问题。
[0008]已经证明，属于先天免疫的补体系统参与再生的生理过程。补体系统的激活导致生物活性片段的产生。已经特别证明，补体的这种生物活性片段，例如C5a的释放诱导了牙髓祖细胞的募集，这在再生过程的启动中是必不可少的(Chmilewsky F.等人,J.Dent.Res.,2013,92(6),pp.532
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539)。还证明了这些片段诱导间充质干细胞的迁移，而间充质干细胞的活化对骨再生至关重要(Ignatius A等人,J.Trauma.,2011,71,pp.952
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960)。因此，如果补体的生物活性片段被整合材料中，它可能会吸引骨干细胞和髓干细胞以及表达这些补体片段受体的所有其他干细胞。
[0009]WO2013/098331公开了补体蛋白C3a/C4a、生长因子、细胞因子、抗菌/抗病毒因子的组合；干细胞刺激因子和趋化因子用于治疗需要组织修复和再生的疾病。WO2013/098331指出，所公开的组合可以与生物材料如胶原组合使用，并且可以浸渍支架，从而产生修复材料，用于治疗龋齿和牙髓炎症。然而，这种在支架内的使用没有详细说明或举例说明，并且在WO2013/098331中没有任何证据表明补体蛋白C3a/C4a可以在这种支架中保持稳定，也没有证据表明它可以从支架中特别是以其活性形式有效释放。此外，没有显示这种材料是否可以提供持续的超时效果。
[0010]本专利技术旨在提供一种能够诱导和加速组织再生，特别是牙本质
‑
牙髓组织再生的生物材料。选择补体活性片段作为生物活性成分以诱导干细胞的募集以启动再生。困难在于提供具有生物相容性和/或可再吸收的基质的生物材料，该基质适合于使细胞进展，适合
于包括补体活性片段并以活性形式持续释放。
[0011]补体活性片段，如C5a，具有复杂的三维结构。例如，C5a是约11kDa、74个氨基酸的糖蛋白，其具有四个由肽环连接的反平行α螺旋，由三个关键的二硫键稳定(Manthey等人，Int.J.Biochem.Cell Biol.,2009,41,2114
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2117)。三维结构的完整性对于保证补体活性片段的生物学功能至关重要。当补体活性片段的三维结构受到影响时，它便失去了其生物学功能。
[0012]此外，补体活性片段，例如C5a，具有依赖于温度条件的稳定性。例如，制造商建议将C5a储存在
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20℃至
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70℃的低温下，并确保在
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20℃至
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70℃储存时3个月的重构后的稳定性(即在水溶液中)，但如果储存在2℃至8℃，则只有1个月。
[0013]鉴于补体活性片段的敏感性，它们在生物材料中的处理和掺入可能是至关重要的，并且可能由于三维结构损伤而导致非活性形式的释放，或由于降解而导致部分掺入的补体活性片段松散。此外，即使三维结构不受掺入生物材料的影响，并且如果制造条件不导致热降解，则以活性形式释放补体活性片段的效率是不可预见的。
[0014]本专利技术的生物材料是一种三维生物材料，其中分散的颗粒包封补体成分、补体活性片段或其组合。如下文所证明的，本专利技术的生物材料能够控制释放补体成分或补体活性片段，尽管它们在三维基质中处于中间包封和分散状态，但仍具有保留的活性。
[0015]牙髓祖细胞的募集特别受补体活性片段C5a梯度的引导。因此，为了加速牙本质
‑
牙髓再生，提议提供根据本专利技术的包含C5a作为补体活性片段的生物材料，其(1)释放C5a以形成从损伤部位到祖细胞的C5a梯度和(2)其中三维基质适合于促进细胞进展。
[0016]本专利技术的生物材料具有能够使牙髓体积完全再生的优点。它可以避免牙髓体积的显著减少，这与之前直接盖髓或牙髓切断术过程中使用的材料相反。这是特别有利的，因为在继发龋的情况下，牙髓体积的减少会导致牙髓再生能力的降低。

技术实现思路

[0017]因此，本专利技术涉及一种生物材料，其包含：
[0018]‑
由至少一种生物相容性和/或可再吸收的聚合物制成的三维基质，和
[0019]‑
包封补体成分、补体活性片段或其组合的颗粒；所述颗粒分散在三维基质中。
[0020]根据一个实施方案，生物相容性和/或可再吸收的聚合物选自多糖、蛋白质及其任何组合或共聚物；优选地选自胶原、壳聚糖、海藻酸盐及其任何组合或共聚物；更优选胶原。
[0021]根据一个实施方案，包封颗粒为聚合物微球。优选地，微球的聚合物选自生物相容性和/或可生物降解的聚酯；优选地选自聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚3
‑
羟基戊酸酯、聚丁二酸乙二醇酯(PESu)、聚丁二酸丁二醇酯(PBSu)及其任何组合或共聚物；优选地，聚合物微球由聚(乳酸
‑
co
‑
乙醇酸)(PLGA)制成。
[0022]根据一个实施方案，补体成分和补体活性片段选自补体成分C1、补体成分C2、补体成分C3、补体成分C4、补体成分C5、补体活性片段，例如C5a或C3a及其任何组合；优选补体成分C5或C3；更优选补体活性片段C5a或C3a。
[0023]根据一个实施方案，生物材料包含包封补体活性片段C5a的PLGA微球，所述微球分散在胶原三维基质中。
[0024]根据一个实施方案，生物材料还包含由三维基质制成的第二相，所述三维基质由
至少一种生物相容性和/或可再吸收的聚合物制成，所述三维基质不含包封补体成分、补体活性片段或其组合的颗粒。
[0025本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生物材料，其包含：
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由至少一种生物相容性和/或可再吸收的聚合物制成的三维基质，和
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包封补体成分、补体活性片段或其组合的颗粒；所述颗粒分散在三维基质中。2.根据权利要求1所述的生物材料，其中生物相容性和/或可再吸收的聚合物选自多糖、蛋白质及其任何组合或共聚物；优选地选自胶原、壳聚糖、海藻酸盐及其任何组合或共聚物；更优选胶原。3.根据权利要求1或2所述的生物材料，其中包封颗粒为聚合物微球。4.根据权利要求3所述的生物材料，其中微球的聚合物选自生物相容性和/或可生物降解的聚酯；优选地选自聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚羟基丁酸酯(PHB)、聚3
‑
羟基戊酸酯、聚丁二酸乙二醇酯(PESu)、聚丁二酸丁二醇酯(PBSu)及其任何组合或共聚物；优选地，聚合物微球由聚(乳酸
‑
co
‑
乙醇酸)(PLGA)制成。5.根据权利要求1至4中任一项所述的生物材料，其中补体成分和补体活性片段选自补体成分C1、补体成分C2、补体成分C3、补体成分C4、补体成分C5、其补体活性片段，例如C5a或C3a，及其任何组合；优选补体成分C5或C3；更优选补体活性片段C5a或C3a。6.根据权利要求1至5中任一项所述的生物材料，其包...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊马德，
申请(专利权)人：艾克斯马赛大学法国国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：