脆弱拟杆菌与PD-1及PD-L1抗体联合用药治疗呼吸系统肿瘤中的应用技术方案

本发明专利技术公开了脆弱拟杆菌，特别是保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY

【技术实现步骤摘要】
脆弱拟杆菌与PD
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1及PD
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L1抗体联合用药治疗呼吸系统肿瘤中的应用
[0001]本专利技术在实施过程中所使用的微生物菌种已于2015年4月2日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)(北京市朝阳区北辰西路1号院3号)保藏。分类命名：脆弱拟杆菌ZY
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312(Bacteroides fragilis ZY
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312)，保藏编号CGMCC No.10685。脆弱拟杆菌ZY
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312由本专利技术申请单位自行分离获得，并且已经在授权专利保护(专利号201510459408.X)，按照专利审查指南的规定，公众能够从商业渠道买到或已经授权，不用保藏，即不用提供保藏证明。


[0002]本专利技术涉及一种脆弱拟杆菌的应用技术，特别是一种脆弱拟杆菌与PD
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1抗体或PD
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L1抗体联合用药在治疗呼吸系统肿瘤中的应用。

技术介绍

[0003]呼吸系统肿瘤是指任何特征为在呼吸系统中解剖学定位为恶性细胞的疾病，包括肺癌、头颈癌中的鼻咽癌和喉癌等。
[0004]肺癌是当今世界上最危险、对人类威胁最大的恶性肿瘤之一。全球范围内，肺癌是发病率第二高，致死率最高的癌症。在我国，肺癌的发病率和死亡率都排名第一，在男性中，肺癌更是第一大癌症杀手。吸烟仍然是导致肺癌发生的主要危险因素，但空气污染、职业原因造成的暴露和遗传等因素也有影响。
[0005]鼻咽癌是头颈部最常见的恶性肿瘤，指的是由披覆于鼻咽腔表面、或鼻咽隐窝的上皮发生的恶性肿瘤。鼻咽癌相对于其他癌症来说并不算常见，然而，在我国，鼻咽癌的发病率高居所有恶性肿瘤的第八位。鼻咽癌的发生一般来说与多种因素的综合作用有关，包括遗传、环境污染、接触有毒化学物和EB病毒感染等。
[0006]喉癌是指原发部位在喉部的肿瘤，以鳞状细胞癌最为常见。喉癌发病率在6/10万人，相比于肺癌、胃癌等发病率较低。但在2016年《CA》的报道中，过去40年里，喉癌的5年生存率从66％下降到63％，是生存率下降的少数几种肿瘤之一。多种因素被视为与喉癌的发病机制有关，包括吸烟、喝酒以及暴露于某些有毒化学品。人乳头瘤病毒(HPV)感染也被视为可能因素之一。
[0007]多数呼吸系统癌症发现时已是晚期。早期肺癌多无明显症状，临床上多数患者出现症状就诊时已属晚期。鼻咽癌早期诊断难度极大，患者很容易因漏诊或误诊而错失最佳治疗时机。喉癌更是被称作“沉默杀手”。对于无手术根治机会的呼吸系统肿瘤患者，目前多采取以全身药物治疗为主的综合治疗。全身药物治疗主要包括化疗药物、分子靶向药物及免疫治疗药物。
[0008]免疫治疗药物是目前最热门的肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目。
[0009]免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。抑制免疫检查点分子及其配体的表达能够增强T细胞对肿瘤的杀伤效应，达到抗肿瘤的目的。已被公布的免疫检查点有CTLA
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4、PD
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1/PD
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L1、LAG
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3、TIM
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3、VISTA、A2aR等。
[0010]程序性细胞死亡蛋白1(PD
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1)在多种淋巴细胞上表达，尤其在肿瘤特异性T细胞上高表达。在肿瘤微环境中，它通过干扰保护性免疫应答而导致恶性肿瘤细胞的扩张。它具有两个配体，即程序性细胞死亡配体1和2(PD
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L1、PD
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L2)，其中，PD
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L1被肿瘤细胞表达，以逃逸免疫系统对它进行的抗肿瘤反应。阻断PD
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1和PD
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L1间的作用可以在T细胞进入肿瘤微环境后保持T细胞的应答，保证T细胞的抗肿瘤作用。针对PD
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1/PD
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L1的抗体已有纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、JQ1、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)和西米普利单抗(Cemiplimab)。这些单抗被批准用于治疗乳腺癌、肺癌、大肠癌、癌症、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
[0011]尽管PD
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1/PD
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L1抗体抗癌疗效显著(总体无进展生存率达到80％)，但临床研究显示，仅有20
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45％患者对其有所响应。肠道微生物可通过其表面分子(如荚膜多糖、鞭毛和表面蛋白等)以及代谢物(如短链脂肪、吲哚和肌苷等)影响宿主的免疫系统甚至影响免疫检查点抑制剂的疗效。已有报道显示，在PD
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1/PD
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L1抗体的疗效中，双歧杆菌起到了促进作用。联用短双歧杆菌
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长双歧杆菌
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PD
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1抗体可使得黑色素瘤生长几乎完全停止。此外，肠道中高含量的A.mucinophilia和F.prausnitzii与对PD
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1治疗的良好反应相关。
[0012]脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)为革兰氏染色阴性、杆状、两端钝圆而浓染、有荚膜、无芽胞、无动力的专性厌氧细菌，分为产肠毒素型(ETBF)和非产肠毒素型(NTBF)，是人及动物肠道正常菌群的一部分，主要存在于结肠中，呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜也可定植生长。研究发现非产肠毒型脆弱拟杆菌(NTBF)具有重要的益生作用。能够调控T细胞扩张和产生阻碍致病性Th17细胞发育的细胞因子IL
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10，具有抗炎作用，被认为是具有潜力的新一代益生菌。已有多项研究表明NTBF能够分泌抑炎细胞因子IL
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10，促进Th1/Th2细胞的平衡，能够抵抗肠道炎症，对DSS诱导的结肠炎具有治疗作用。
[0013]尽管肠道菌群与PD
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1/PD
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L1抗体间具有良好的相互作用，但还没有出现专为增强PD
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1/PD
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L1抗体疗效而开发的微生态制剂。因此，有必要探索脆弱拟杆菌与PD
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1/PD
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L1抗体共同用药从而治疗呼吸系统肿瘤的应用。

技术实现思路

[0014]为克服现有技术中所存在的上述缺陷，本专利技术的目的是提供一种脆弱拟杆菌与PD
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1抗体和/或PD
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L1抗体联合用药在治疗呼吸系统肿瘤中的应用。本专利技术通过大量实验证明，脆弱拟杆菌特别是保藏编号为CGMC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂协同预防和/或治疗呼吸系统肿瘤的应用，其特征在于，所述脆弱拟杆菌为保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY
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312。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括PD
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1抗体、PD
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L1抗体、PD
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L2抗体、CTLA
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4抗体、LAG
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3抗体、TIM
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3抗体、VISTA抗体、A2aR抗体中的一种或多种，优选为PD
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1抗体和/或PD
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L1抗体。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述呼吸系统肿瘤包括头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌。优选地，所述头颈部癌还包括鼻咽癌、喉癌。4.根据权利要求1
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3中任一所述的应用，其特征在于，所述脆弱拟杆菌是活菌、形态结构完整的灭活菌、形态结构不完整的灭活菌中的一种以上；和/或，所述脆弱拟杆菌是脆弱拟杆菌活菌体，经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的脆弱拟杆菌，脆弱拟杆菌裂解物，脆弱拟杆菌液体培养上清液中的一种或多种。5.根据权利要求1
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4任一项所述的应用，其特征在于，所述PD
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1抗体包括纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Cindilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)及其他能够与PD
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1结合，阻断PD
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1/PD
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L1信号通路，上调T细胞活化，激活内源性抗肿瘤免疫反应的物质。优选地，所述PD
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L1抗体包括阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)及其他能够与PD...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑丽君，易晓敏，常秀娟，林渝清，
申请(专利权)人：广州知易生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：