检测和治疗血栓形成和血管斑块的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用靶向配体标记的纳米液滴，其可用于检测和治疗血管血栓形成(例如，纤维蛋白凝块)和血管斑块，或相关疾病和障碍，以及其制备和使用方法。其制备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】检测和治疗血栓形成和血管斑块的组合物和方法
优先权和相关专利申请
[0001]本申请要求2019年6月5日提交的美国临时申请(No.62/857,766)的优先权，该申请的全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术涉及一种药物组合物及其制备方法、以及诊断或治疗用途。更具体地，本专利技术涉及用诊断和/或治疗配体标记的靶向微泡和/或纳米液滴及其乳剂，其可用于检测和破坏血管血栓形成(例如，纤维蛋白凝块)和血管斑块，以及其制备和使用方法。专利技术背景
[0003]心血管疾病是全世界死亡和残疾的主要原因。血栓形成是许多类型心血管疾病的潜在原因，包括静脉血栓栓塞症(VTE)、缺血性心脏病和缺血性中风。通过血管成形术/支架术、血栓切除术、机械破裂和/或生化溶解来去除闭塞性血栓的方法得到的效果复杂。这些方法通常耗时且成本高，并且经常伴有出血并发症的风险。
[0004]微泡已被用于在治疗急性心肌梗塞和急性缺血性中风中增强冠状动脉超声溶栓。在心肌梗塞和缺血性中风中，血栓会引发动脉堵塞，血流下游的组织丧失，导致缺血和潜在的细胞死亡。血栓由纤维蛋白和血小板组成，其中可能含有丰富的红细胞。
[0005]纤维蛋白，也称为因子Ia，是一种纤维性的非球状蛋白，参与血液凝固。纤维蛋白在静脉和动脉血栓中以高浓度存在，对纤维蛋白靶向治疗具有高灵敏度。同时，循环血液中不存在纤维蛋白，这使得这些疗法具有潜在的高特异性。除了基于蛋白质的方法，本申请还描述了对纤维蛋白具有高亲和力和对纤维蛋白原具有高选择性的小环肽。与抗体相比，小肽的潜在益处包括更快的血流清除和穿透纤维蛋白网的能力，这两者可提高靶本底比。
[0006]炎症和内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的关键阈值。内皮细胞粘附分子，例如血管细胞粘附分子
‑
1(VCAM
‑
1)的表达已被证明在白细胞募集中起重要作用，并且通常在病理性炎症部位增加。VCAM
‑
1在功能失调的内皮细胞中的持续表达介导单核白细胞的粘附、滚动和束缚，并促进它们向正在形成的动脉粥样硬化斑块的迁移。因此，VCAM
‑
1不仅是通过成像进行早期检测的目标，也是治疗药物输送的目标。
[0007]超声波可以用来破坏血栓；不过，需要在时间/效率和对健康组织的损害之间权衡。可以局部放大腔体声音的试剂，如微泡，可以加速破坏，同时保持输送的能量较低。使用气泡需注意气泡的大小(1
‑
5微米)，这可能会妨碍进入血栓内部。血栓呈现多孔基质，但是凝块的空隙通常阻止微米大小的结构进入。
[0008]因此，仍需对用于检测和治疗血栓形成和相关疾病和障碍的方法进行改进。努力提高血栓清除的安全性、有效性和效率,对临床具有很高的潜在影响。

技术实现思路

[0009]本专利技术部分基于具有靶向能力的新型微泡和纳米液滴，以选择可用于某些疾病和障碍，特别是血栓形成的诊断和治疗的生物标记及其乳剂。这些载体能够靶向各种蛋白质
靶标，例如纤维蛋白和VCAM
‑
1，用于改善心血管疾病中出现的血栓、血小板和血管斑块的检测或破坏。本专利技术还涉及一种药物组合物及其制备和使用方法。
[0010]在一方面，本专利技术总体上涉及具有一个或多个与其连接的纤维蛋白结合配体的微泡和/或纳米液滴水乳液或悬浮液。
[0011]在另一方面，本专利技术总体上涉及具有一个或多个与其连接的VCAM
‑
1结合配体的微泡和/或纳米液滴的水乳液或悬浮液。
[0012]在又一方面，本专利技术总体上涉及一种水乳液或悬浮液，其包括本申请所公开的其上附着有一个或多个纤维蛋白结合配体的微泡和/或纳米液滴，以及本申请所公开的其上附着有一个或多个VCAM
‑
1结合配体的微泡和/或纳米液滴。
[0013]在又一方面，本专利技术总体上涉及一种用于检测血管血栓或斑块的方法。该方法包括:给有需要的受试者施用本申请公开的水乳液或悬浮液；以及对部分受试者进行成像以检测血管血栓或斑块的存在。
[0014]在又一方面，本专利技术总体上涉及一种用于诊断或评估血栓形成的方法。该方法包括:给有需要的受试者施用本申请公开的水乳液或悬浮液；以及对部分受试者进行成像以诊断或评估受试者的血栓形成。
[0015]在又一方面，本专利技术总体上涉及一种用于瓦解或破坏血管血栓或斑块的方法。该方法包括:给有需要的受试者施用本申请公开的水乳液或悬浮液；以及将超声波应用在有血管血栓或斑块的受试者器官的目标区域，从而破坏或减少血管血栓或斑块。
[0016]在又一方面，本专利技术总体上涉及一种治疗血栓形成或动脉斑块的方法。该方法包括:给有需要的受试者施用本申请公开的水乳液或悬浮液；以及将超声波应用在受试者的目标区域。
[0017]在又一方面，本专利技术总体上涉及一种进行超声溶栓的方法。该方法包括:给有需要的受试者施用本申请公开的水乳液或悬浮液；以及将超声波应用在受试者的目标区域。
附图说明
[0018]图1示出了一种纤维蛋白结合肽(FBP)，具有与DSPE
‑
PEG5000
‑
DBCO结合的叠氮化物官能团，以制备具有二苯并三唑接头的产物。
[0019]图2示出了带有胺官能团的FBP与DSPE
‑
PEG5000
‑
NHS酯结合,生成带有酰胺接头的产物。
[0020]图3示出了全氟联苯硫化物被氧化生成活性更高的砜衍生物，然后与DSPE
‑
PEG5000
‑
胺反应生成DSPE
‑
PEG5000
‑
PFPhSO2。最后，DSPE
‑
PEG5000
‑
PFPhSO2与带有胺基的FBP反应，得到共轭的最终产物。
[0001]图4示出了质谱数据,确认了FBP与DSPE
‑
PEG5000
‑
DBCO(A)、DSPE
‑
PEG5000
‑
NHS酯(B)、DSPE
‑
PEG5000
‑
PFPhSO2(C)的结合。
[0021]图5示出了FBP用5(6)
‑
羧基四甲基罗丹明N
‑
琥珀酰亚胺酯标记生成FBP
‑
Rh(MW＝2100.75Da(上)，和DK
‑
12用5(6)
‑
羧基四甲基罗丹明N
‑
琥珀酰亚胺酯标记生成DK
‑
12
‑
Rh(MW＝2182.49Da)(下)。
[0022]图6示出了对照组肽(DK12)的荧光(罗丹明标记)与纤维蛋白结合肽的荧光(罗丹明标记)的体外亲和结合分析。
[0023]图7示出了目标MBs的一般表示。其中各种磷脂的组合形成球壳，而内部填充有全氟化碳气体，优选八氟丙烷。靶结合配体包括VC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种微泡和/或纳米液滴水乳液或悬浮液，其特征在于，其上附着有一个或多个纤维蛋白结合配体。2.根据权利要求1所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，每个微泡和/或纳米液滴与多个纤维蛋白结合配体缀合。3.根据权利要求1所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，基本上所有的微泡和/或纳米液滴都与多个纤维蛋白结合配体缀合。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述一个或多个纤维蛋白结合配体为具有约11至16个氨基酸的纤维蛋白结合肽。5.根据权利要求4所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述纤维蛋白结合肽选自表1。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述纤维蛋白结合配体通过聚乙二醇接头(PEG)与所述微泡和/或纳米液滴缀合。7.根据权利要求6所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述聚乙二醇接头的数均分子量(MW)在约1，000至10，000道尔顿的范围内。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述微泡和/或纳米液滴填充有气态材料。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述气态材料包括氟化气体。10.根据权利要求9所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述氟化气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟环丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟正戊烷、全氟环戊烷、全氟己烷、全氟代环已烷、以及其中两种或多种的混合物。11.根据权利要求9或10所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述氟化气体包括八氟丙烷。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，还包括稳定剂。13.根据权利要求12所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述稳定剂选自海藻糖和D(+)
‑
海藻糖二水合物。14.一种微泡和/或纳米液滴水乳液或悬浮液，其特征在于，其上附着有一个或多个VCAM
‑
1结合配体。15.根据权利要求14所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，每个微泡和/或纳米液滴与多个VCAM
‑
1结合配体缀合。16.根据权利要求14或15所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述一个或多个VCAM
‑
1结合配体为具有约8至16个氨基酸的VCAM
‑
1结合肽。17.根据权利要求16所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述VCAM
‑
1结合肽选自表2。18.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述纤维蛋白结合配体通过聚乙二醇(PEG)接头与所述微泡和/或纳米液滴缀合。19.根据权利要求18所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述聚乙二醇接头的数均分子量(MW)在约1，000至10，000道尔顿的范围内。20.根据权利要求14
‑
19中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述微泡和/或纳米液滴填充有气态材料。21.根据权利要求14
‑
20中任一项所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述气态材料
包括氟化气体。22.根据权利要求21所述的水乳液或悬浮液，其特征在于，所述氟化气体选自全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟环丙烷、全氟丁烷、全氟环丁烷、全氟正戊烷、全氟环戊烷、全氟己烷、全氟代环已烷、以及其中两种或多种的混合物。23.根据权利要求21或22所述的水乳液或悬浮...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃文，
申请(专利权)人：微脉管治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：