本发明专利技术提供舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质及其制备方法和用途，所示的杂质如式I至III所示。本发明专利技术的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质是舒更葡糖钠质量控制的必需品，并且本方法获得的产品纯度高，能够用于舒更葡糖钠的含量测定、杂质或有关物质的检测，对有关物质进行定量控制。制。制。
【技术实现步骤摘要】
舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质及其制备方法和用途
[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质制备及应用。
技术介绍
[0002]舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2016年，默克公司在中国上市。
[0003]舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。
[0004]药品杂质的研究是药品研发的一项重要内容，杂质研究对建立检测方法、分析杂质含量、并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。基因毒性杂质是指药物中能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变或致癌作用的物质。基因毒性杂质作为工艺杂质的一类，近年来受到国内外的高度重视。欧盟医药管理局(EMA)发布了《基因毒性杂质限度指引》，并颁布了36种具有潜在基因毒性的化学结构，旨在对潜在基因毒性杂质的充分研究和有效控制，保障用药安全性。由于其不良影响较大的特性，基因毒性杂质的研究在药品质量研究中尤为关键。
[0005]舒更葡糖钠原研专利(CN1188428C)合成路线为：γ-环糊精八个6位羟基被碘取代，生成舒更葡糖钠中间体(全碘代γ-环糊精)，中间体再与3-巯基丙酸反应生成舒更葡糖钠。根据其合成路线及反应机理，碘代反应会产生较多杂质，且中间体杂质(碘代杂质)具有基因毒性警示结构，为潜在基因毒性杂质。
[0006][0007]潜在基因毒性杂质对于该品种研究意义重大，但是由于反应活性高，反应位点多，定向合成难度大，目前均未有文献报道以下杂质的制备。本专利首次研发了三种新物质，均为舒更葡糖钠中间体杂质(含基因毒性警示结构)，这些杂质具有和中间体相似的结构，可以进一步衍生。在中间体中控制这些杂质，有利于舒更葡糖钠的质量控制。
技术实现思路
[0008]为了解决舒更葡糖钠合成过程中产生的杂质不能有效鉴定和质量控制的技术问题，本专利技术提供了舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质及其制备方法和用途。本专利技术的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质是舒更葡糖钠质量控制的必需品，能够有效鉴定舒更葡糖钠合成中产生的杂质，从而控制舒更葡糖钠的药品质量。
[0009]本专利技术提供如式I至式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质：
[0010][0011]本专利技术还提供了式I至式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法。
[0012]式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其步骤如下：γ-环糊精在含有碘和含磷试剂的有机溶剂中，与二苯基次膦酰氯反应而得，其反应式如下：
[0013][0014]在本专利技术式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，有机溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种，优选为DMF。
[0015]在本专利技术式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，含磷试剂选自三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、三(二乙氨基)膦，优选为三苯基膦。
[0016]在本专利技术式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，反应温度为60-100℃，优选为60-80℃，更优选为70℃；反应时间为2-10h，优选为2-5h，更优选为2.5h。
[0017]在本专利技术式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，γ-环糊精、碘、含磷试剂、二苯基次膦酰氯的摩尔比为1-2：20-21：20-21：0.4-0.6，优选为1：20.5：20：0.5。
[0018]在本专利技术式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，反应结束后进行后处理，后处理的步骤为将反应后的反应液冷却至20-30℃，然后滴加甲醇钠甲醇溶液至pH为8-9，接着倒入丙酮，析晶和过滤，过滤后的滤饼用丙酮淋洗，干燥后经高压液相分离。
[0019]式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其步骤如下：全碘代γ-环糊精在有机溶剂中与甲酸反应而得，其反应式如下：
[0020][0021]在本专利技术式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，有机溶剂为DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种，优选为DMF。
[0022]在本专利技术式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，反应温度为60-100℃，优选为60-80℃，更优选为70℃；反应时间为4-10h，优选为4-8h，更优选为6h。
[0023]在本专利技术式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，全碘代γ-环糊精与甲酸的摩尔比为1-2：2-3，优选为1：2。
[0024]在本专利技术式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，反应结束后进行后处理，后处理的步骤为反应后的反应液降温至20-30℃，然后加入丙酮，搅拌打浆后过滤的固体经高压液相分离。
[0025]式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其步骤如下：全碘代γ-环糊精在有机溶剂和有机碱中与碘甲烷反应而得，其反应式如下：
[0026][0027]在本专利技术式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，有机溶剂为DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种，优选为DMF；有机碱为三乙胺。
[0028]在本专利技术式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，反应温度为60-100℃，优选为60-80℃，更优选为70℃；反应时间为4-10h，优选为4-8h，更优选为6h。
[0029]在本专利技术式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，全碘代γ-环糊精、碘甲烷和有机酸的摩尔比为1-2：1-2：2-3，优选为1：1.5：2。
[0030]在本专利技术式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，反应结束后进行后处理，后处理的步骤为反应后的反应液降温至20-30℃，然后加入丙酮，搅拌打浆后过滤的固体经高压液相分离。
[0031]在本专利技术式I、式II和式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法中，高压液相分离的条件如下：检测波长为200或254nm；制备柱：Luna C18；流动相：A相为体积分数为0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式I至式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质：2.权利要求1所述的式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述方法的步骤如下：γ-环糊精在含有碘和含磷试剂的有机溶剂中，与二苯基次膦酰氯反应而得，其反应式如下：
3.权利要求2所述的式I所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，有机溶剂选自DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种，优选为DMF；含磷试剂选自三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、三(二乙氨基)膦，优选为三苯基膦；反应温度为60-100℃，优选为60-80℃，更优选为70℃；反应时间为2-10h，优选为2-5h，更优选为2.5h；γ-环糊精、碘、含磷试剂、二苯基次膦酰氯的摩尔比为1-2：20-21：20-21：0.4-0.6，优选为1：20.5：20：0.5；反应结束后进行后处理，后处理的步骤为将反应后的反应液冷却至20-30℃，然后滴加甲醇钠甲醇溶液至pH为8-9，接着倒入丙酮，析晶和过滤，过滤后的滤饼用丙酮淋洗，干燥后经高压液相分离。4.权利要求1所示的式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述方法的步骤如下：全碘代γ-环糊精在有机溶剂中与甲酸反应而得，其反应式如下：5.权利要求4所示的式II所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，有机溶剂为DMF、DMAC、NMP、DMI的一种或多种，优选为DMF；反应温度为60-100℃，优选为60-80℃，更优选为70℃；反应时间为4-10h，优选为4-8h，更优选为6h；全碘代γ-环糊精与甲酸的摩尔比为1-2：2-3，优选为1：2；反应结束后进行后处理，后处理的步骤为反应后的反应液降温至20-30℃，然后加入丙酮，搅拌打浆后过滤的固体经高压液相分离。6.权利要求1所述的式III所示的舒更葡糖钠潜在基因毒性杂质的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：李发光，侯云泽，杨光，祁浩飞，高宏，郭帅，和潇夏，孟秋月，白俊鹏，肖宇，吴灵静，赵栋，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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