本发明专利技术涉及一种可注射水凝胶型生物粘合剂及其制备和应用。具体地，本发明专利技术提供了一种水凝胶材料，所述的水凝胶采用带有两个以上胺基官能度的水溶性高分子或大分子溶于含有强碱弱酸盐的生理盐水溶液所形成的成胶前驱液A和末端修饰活性酯的聚乙二醇溶于生理盐水溶液所形成的成胶前驱液B混合从而形成。通过调节前驱液中的pH值，可以使得注射后水凝胶具有不同的凝胶化时间从几秒到几分钟不等，从而用于快速止血、药物缓释、组织粘合，或向体内深部伤口的微创递送治疗等多个临床领域。伤口的微创递送治疗等多个临床领域。
【技术实现步骤摘要】
一种可注射水凝胶型生物粘合剂及其制备和应用
[0001]本专利技术属于生物
，具体地，本专利技术涉及一种针对基于酰胺化反应的凝胶化时间调控方法，及其所制备的不同的可注射水凝胶应用于不同医学临床领域。
技术介绍
[0002]水凝胶是一种具有亲水性的三维网络结构的聚合物，类似于人体细胞外基质(ECM)；在水中它能够吸收大量的水而发生溶胀并保持其形态而不被溶解，因此该类材料在临床领域具有广泛的应用。近年来，可注射型水凝胶成为水凝胶领域新一轮的研究热点。可注射性水凝胶是指流体形态的水凝胶原料通过注射器同时注入进入体内后，在原位形成凝胶。“液态注射，原位成固”突破了传统水凝胶物态的限制。基于双组分化学交联的可注射水凝胶因其方便的交付方式、交付后高度的伤口形状适应性等优势，在临床领域具有广泛的应用。就组织粘合剂应用而言，基于酰胺化反应(即氨基和活性酯官能团间反应)的可注射水凝胶因其对生物组织界面具有固有的化学键合能力，从而优于其它化学交联的水凝胶。
[0003]凝胶化时间即水凝胶从注射后从溶液态到凝胶态的相转变时间，是可注射水凝胶的重要参数，决定了凝胶的适用场景。以止血为应用目的水凝胶，注射后应迅速发生凝胶化转变，从而尽快制止伤口处的出血。此外，对于某些深层组织伤口的密封应用，例如胃穿孔，肺破裂和肝损伤等，缓慢且受控的凝胶化将是合乎临床需要的，以确保在固化之前以最小侵入性的方式递送水凝胶。但是，相对固定的胶凝化速率使其在使用此类水凝胶进行微创交付时，技术上存在挑战性。
[0004]因此，在不改变基于酰胺化反应水凝胶的粘附强度，力学性能等性能前提条件下，开发一种对其凝胶化时间进行精确可控的方法具有重要的意义。
技术实现思路
[0005]本专利技术的第一方面，提供了一种水凝胶注射液组合物，所述组合物包括：
[0006](i)注射A液；所述的注射A液包括成胶前驱液A，所述的成胶前驱液A由带有两个以上胺基官能度的水溶性高分子或大分子溶于含有强碱弱酸盐的生理盐水溶液所形成；
[0007](ii)注射B液；所述的注射B液包括成胶前驱液B，所述的成胶前驱液B由末端修饰活性酯的聚乙二醇溶于生理盐水溶液所形成。
[0008]在另一优选例中，所述强碱弱酸盐具有以下一个或多个特征：
[0009](a)所述强碱弱酸盐溶于水后，可以进行部分水解，释放氢氧根离子；
[0010](b)所述的强碱弱酸盐可溶于水，且水溶液的pH＝7.0～10.5；
[0011](c)该盐自身不带有氨基；
[0012](d)该盐纯度需大于99％。
[0013]在另一优选例中，所述强碱弱酸盐选自下组：硼砂(四硼酸钠)、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、偏铝酸钠、醋酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、偏铝酸钾、碳酸氢钙，或其组合。
[0014]在另一优选案例中，所述的强碱弱酸盐为硼砂(Borax)。
[0015]在另一优选例中，所述强碱弱酸盐在所述成胶前驱液A中的含量为1 mg/mL～30mg/mL。
[0016]在另一优选例中，所述的末端修饰活性酯的聚乙二醇衍生物是被选自下组的活性酯修饰：碳酸酯、乙酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、戊酸酯，或其组合。
[0017]在另一优选例中，所述的聚乙二醇至少具有两个活性酯类官能团修饰。
[0018]在另一优选例中，所述的末端修饰活性酯的聚乙二醇衍生物是末端修饰琥珀酰亚胺活性酯的四臂化聚乙二醇。
[0019]在另一优选例中，所述的琥珀酰亚胺活性酯选自下组：羧酸琥珀酰亚胺基 (-(CH2)
m-COO琥珀酰亚胺，其中，m为0-10的整数)、二羧酸单琥珀酰亚胺基 (-(C＝O)-(CH2)
m-COO琥珀酰亚胺)。
[0020]在另一优选例中，所述的末端修饰琥珀酰亚胺活性酯的四臂化聚乙二醇选自下组：四臂化聚乙二醇琥珀酰亚胺碳酸酯、四臂化聚乙二醇琥珀酰亚胺乙酸酯、四臂化聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、四臂化聚乙二醇琥珀酰亚胺琥戊二酸酯，或其组合。
[0021]在另一优选例中，所述的带有氨基的反应物质选自下组：功能蛋白(指除具有一般蛋白质的营养作用外，还具有某些特殊的生理功能的一类蛋白质)、氨基多糖、或者末端修饰氨基的聚乙二醇。
[0022]在另一优选例中，所述的带有氨基的反应物质为功能蛋白溶液，且所述的功能蛋白具有以下一个或多个特征：
[0023](a)每个分子表面暴露的氨基数量≥2；
[0024](b)所述蛋白在37℃水中的溶解度大于50mg/ml；
[0025](c)所述蛋白在碱性条件(pH 7.0～10.5)下不会发生聚集沉淀。
[0026]在另一优选例中，所述功能蛋白选自下组：溶菌酶蛋白、血清白蛋白、卵清白蛋白、血红蛋白，或其组合；优选为溶菌酶蛋白。
[0027]在另一优选例中，所述的末端修饰氨基的聚乙二醇具有以下一个或多个特征：
[0028](a)重均分子量为5000～100000；
[0029](b)纯度大于99％；
[0030](c)单种聚乙二醇聚合物(PEG)的分散系数(PDI)为1～1.1；
[0031](d)多臂聚(乙二醇)的臂数≥2。
[0032]在另一优选例中，所述末端修饰氨基的聚乙二醇的重均分子量为 10000～20000，更佳为10000。
[0033]在另一优选例中，所述末端修饰氨基的聚乙二醇具有如下式所示的结构：其中，n＝2-300的整数。
[0034]在另一优选例中，所述的聚乙二醇为多臂聚乙二醇。
[0035]在另一优选例中，所述的成胶前驱液A为功能蛋白和末端修饰氨基的聚乙二醇混合溶液。
[0036]在另一优选例中，所述的成胶前驱液A的粘度为0.1-2Pas；
[0037]所述的成胶前驱液B的粘度为0.5-1Pas。
[0038]在另一优选例中，带有两个以上胺基官能度的水溶性高分子或大分子的浓度为10
～200mg/mL；末端修饰活性酯的聚乙二醇的浓度为10～200mg/mL。
[0039]本专利技术的第二方面，提供了一种水凝胶材料，所述的水凝胶材料是通过以下方法制备的：
[0040](1)提供成胶前驱液A，所述的成胶前驱液A为带有两个以上胺基官能度的水溶性高分子或大分子溶于含有强碱弱酸盐的生理盐水溶液所形成的；
[0041](2)提供成胶前驱液B，所述的成胶前驱液B为末端修饰活性酯的聚乙二醇溶于生理盐水溶液所形成的；
[0042](3)用所述的成胶前驱液A和成胶前驱液B混合，形成所述的水凝胶材料。。
[0043]本专利技术的第三方面，提供了一种制备如本专利技术第二方面所述的水凝胶材料的方法，其特征在于，包括步骤：
[0044](a)提供所述的成胶前驱液A和成胶前驱液B；
[0045](b)将所述的成胶前驱液A和成胶前驱液B进行混合，得到所述的水凝胶材料。
[0046]在另一优选例中，所述的混合包括：通过双筒注射器将所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种水凝胶注射液组合物，其特征在于，包括：(i)注射A液；所述的注射A液包括成胶前驱液A，所述的成胶前驱液A由带有两个以上胺基官能度的水溶性高分子或大分子溶于含有强碱弱酸盐的生理盐水溶液所形成；(ii)注射B液；所述的注射B液包括成胶前驱液B，所述的成胶前驱液B由末端修饰活性酯的聚乙二醇溶于生理盐水溶液所形成。2.如权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于，所述强碱弱酸盐具有以下一个或多个特征：(a)所述强碱弱酸盐溶于水后，可以进行部分水解，释放氢氧根离子；(b)所述的强碱弱酸盐可溶于水，且水溶液的pH＝7.0～10.5；(c)该盐自身不带有氨基；(d)该盐纯度需大于99％。3.如权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于，所述强碱弱酸盐选自下组：硼砂(四硼酸钠)、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、偏铝酸钠、醋酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、偏铝酸钾、碳酸氢钙，或其组合。4.如权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于，所述的末端修饰活性酯的聚乙二醇衍生物是被选自下组的活性酯修饰：碳酸酯、乙酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、戊酸酯，或其组合。5.如权利要求1所述的注射液组合物，其特征在于，所述的带有氨基的反应物质选自下组：功能蛋白(指除具有一般蛋白质的营...
【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：
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