一种4-氨基-2-氟苯甲酰胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学领域，特别是涉及一种4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法。

技术介绍

[0002]血栓性疾病严重影响着人类的生活质量，其发病率呈逐年上升的趋势。目前临床上用于治疗血栓性疾病的药物主要是抗凝药物，尽管其抗血栓效果较好，但往往伴随着出血风险。近几年研究发现，凝血因子XIa(FXIa)抑制剂能够降低静脉血栓的发病率而对出血并没有明显影响，因而在治疗血栓性疾病方面具有重要潜在价值。因此，FXIa抑制剂可作为一种新型的抗血栓药物。4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺是一种新的FXIa抑制剂4
‑
{[(2S)
‑2‑
{4
‑
[5氯
‑2‑
(4
‑
氯
‑
1H
‑
1,2三唑
‑1‑
苯基]‑5‑
甲氧基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基}丁酰基]氨基}
‑2‑
氟苯甲酰(式III)和4
‑
({(2S)
‑2‑
[4
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
基]‑5‑
甲氧基
‑2‑
氧代吡啶
‑
1(2H)
‑
基]丁酰基]氨基)
‑2‑
氟苯甲酰胺(式IV)的重要中间体。
[0003][0004]现有的制备4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺是以对氟苯胺为起始原料，经过酰胺化、硝化、脱保护、重氮化等十步反应制得，反应过程中需用到硝化重氮化溴代反应，反应危险性高，总收率很低，生产过程很繁琐，成本高，生产周期长，三废多。

技术实现思路

[0005]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法，用于解决现有技术中的问题。
[0006]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0007]1)取代反应：将2,4
‑
二氟苯腈与取代试剂混合发生取代反应，以使4位氟被酰亚胺取代；
[0008]2)水解脱保护反应：在脱保护水解试剂作用下，将取代反应获得的产物脱保护水解得到4
‑
氨基
‑2‑
氟苯腈；
[0009]3)氰基水解反应：将4
‑
氨基
‑2‑
氟苯腈与氰基水解试剂混合发生氰基水解反应，得到4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺。
[0010]所述取代试剂为邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐、邻苯邻苯二甲酰亚
胺、琥珀酰亚胺或马来酰亚胺。
[0011]所述水解脱保护反应中，所述脱保护水解试剂选自水合肼、HCl、H2SO4、HBr。
[0012]所述氰基水解反应中，所述氰基水解试剂选自双氧水或盐酸。
[0013]如上所述，本专利技术的4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法，具有以下有益效果：较现有的方法安全性高、生产过程简洁、周期短、成本低、产生的三废少。
具体实施方式
[0014]本专利技术提供一种4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0015]1)取代反应：将2,4
‑
二氟苯腈与取代试剂反应，以使4位氟被酰亚胺取代；
[0016]2)水解脱保护反应：在脱保护水解试剂作用下，将取代反应获得的产物脱保护水解得到如式I所示的4
‑
氨基
‑2‑
氟苯腈
[0017][0018]3)氰基水解反应：将4
‑
氨基
‑2‑
氟苯腈与氰基水解试剂反应，得到4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺(式II)
[0019][0020]所述取代试剂选自邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺或马来酰亚胺。优选的，所述取代试剂选自邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐、邻苯二甲酰亚胺。进一步优选的，所述取代试剂选自邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐。
[0021]在一种实施方式中，步骤1)所示的取代反应在催化剂存在的条件下反应。
[0022]在一种实施方式中，所述催化剂为碱性催化剂。
[0023]在本专利技术的某些实施方式中，所述催化剂选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOMe、NaOtBu、NaH中的任一种或多种。
[0024]较佳的，所述催化剂选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3中的任一种或多种。
[0025]在本专利技术的某些实施方式中，所述取代反应在溶剂中进行。本领域技术人员可以选择合适的溶剂种类和用量，以使反应物可以在反应体系中充分分散。所述溶剂可以是有机溶剂。更具体的，所述溶剂可以选自DMSO、DMF、DMAC、甲苯、NMP或吡啶中的任一种或多种。
[0026]所述取代反应的反应温度为90
‑
160℃。在本专利技术的某些实施方式中，所述反应温度为110
‑
150℃。较佳的，所述反应温度为120
‑
140℃。
[0027]取代反应中，取代试剂的量相对于2,4
‑
二氟苯腈按照摩尔量计通常是等量或过量的。在本专利技术的某些实施方式中，取代试剂与2,4
‑
二氟苯腈的摩尔比为0.9～2:1。在一较佳
的实施方式中，取代试剂与2,4
‑
二氟苯腈的摩尔比为1.0～1.5:1。在一更佳的实施方式中，取代试剂与2,4
‑
二氟苯腈的摩尔比为1.0～1.2:1。
[0028]在本专利技术的某些实施方式中，所述水解脱保护反应在溶剂中进行。本领域技术人员可以选择合适的溶剂种类和用量，以使反应物可以在反应体系中充分分散。所述溶剂可以是有机溶剂。所述溶剂选自极性溶剂。具体的，所述溶剂可以选自极性较大的溶剂。更具体的，所述溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇中的一种或几种的组合；优选的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。
[0029]所述水解脱保护反应的反应温度为0
‑
60℃。在本专利技术的某些实施方式中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：1)取代反应：将2,4
‑
二氟苯腈与取代试剂混合发生取代反应，以使4位氟被酰亚胺取代；2)水解脱保护反应：在脱保护水解试剂作用下，将取代反应获得的产物脱保护水解得到4
‑
氨基
‑2‑
氟苯腈；3)氰基水解反应：将4
‑
氨基
‑2‑
氟苯腈与氰基水解试剂混合发生氰基水解反应，得到4
‑
氨基
‑2‑
氟苯甲酰胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代试剂为邻苯二甲酰亚胺钾盐、邻苯二甲酰亚胺钠盐、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺或马来酰亚胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应在催化剂存在的条件下反应；优选的，所述催化剂为碱性催化剂；更优选的，所述催化剂选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOMe、NaOtBu、NaH中的任一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应还包括以下特征中的一项或多项：1)所述取代反应在溶剂中进行；优选的，所述溶剂为有机溶剂；2)所述取代反应的反应温度为90
‑
160℃；优选的，所述反应温度为110
‑
150℃；更优选的，所述反应温度为120
‑
140℃；3)所述取代试剂与2,4
‑
二氟苯腈的摩尔比为0.9～2:1；优选的，取代试剂与2,4
‑
二氟苯腈的摩尔比为1.0～1.5:1；更优选的，所述取代试剂与2,4
‑
二氟苯腈的摩尔比为1.0～1.2:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护水解试剂选自水合肼、HCl、H2SO4或HBr。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解脱保护反应还包括以下特征中的一项或多项：1)所述水解脱保护反应在溶剂中进行；优选的，所述溶剂为有机溶剂；更优选的，所述溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：华立新，何立，黄天松，
申请(专利权)人：上海康鹏科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：