他唑巴坦二苯甲酯的合成方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。以2β

【技术实现步骤摘要】
他唑巴坦二苯甲酯的合成方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。

技术介绍

[0002]他唑巴坦是由日本大鹏药品公司研制开发，是一种光谱高效的β
‑
内酰胺酶抑制剂，具有毒副作用小、稳定性好、抑制活性高的特点。
[0003]根据文献报道，目前他唑巴坦的合成方法按其起始原料的不同可以分为：青霉素G盐法、舒巴坦法和6
‑
APA法。其中，目前应用最广的是以6
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APA为起始原料，先后经溴化、氧化、酯化、还原、热裂解、氯甲基化、叠氮化、双氧化、环合加成、脱保护等步骤得到他唑巴坦，其中，他唑巴坦二苯甲酯是经环合加成所得的产物，是他唑巴坦反应过程中的重要中间体。
[0004]如何高效引入三氮环成为他唑巴坦二苯甲酯研究的关键，目前主要的合成路线为：
[0005]路线1：
[0006][0007]路线2：
[0008][0009]其中，路线1中在进行环合加成时需要使用乙炔气体进行高温高压反应，具有较大的危险性；路线2将2β
‑
氯甲基青霉烷酸二苯甲酯直接与三氮唑反应来引入三氮环，再经高锰酸钾氧化制得目标产物。该路线虽反应步骤短，但三氮唑的用量大、回收困难、收率低、成本高，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0010]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，简化反应步骤，缩短反应时间，反应条件温和，从而提高他唑巴坦二苯甲酯的收率、降低成本且提高反应的安全性。
[0011]本专利技术所述的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，以2β
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氯甲基青霉烷酸二苯甲酯、丙炔酸、叠氮化钠为原料，在催化剂催化下，采用一锅法反应，得到2β
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叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯；然后经高锰酸钾氧化，即得目标产物他唑巴坦二苯甲酯。
[0012]本专利技术的合成路线如下：
[0013][0014]本专利技术所述的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，包括以下步骤：
[0015](1)2β
‑
叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备：
[0016]纳米负载Cu离子液体催化剂和抗坏血酸钠加入到聚乙二醇
‑
400与水的混合溶液中，搅拌15～30min，再将2β
‑
氯甲基青霉烷酸二苯甲酯、丙炔酸、叠氮化钠加入到反应体系中，室温下搅拌反应2～4h，反应结束后进行后处理，即得2β
‑
叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯；
[0017](2)他唑巴坦二苯甲酯的制备：
[0018]将2β
‑
叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于水和冰醋酸的混合溶液，降温至
‑
10～0℃，加入高锰酸钾后，升温至10～25℃保温反应2～5h，再降温至10℃以下，开始滴加双氧水至料液澄清后静置分层，并将所得有机相进行减压蒸馏得油状物，最后加入甲醇结晶，即得他唑巴坦二苯甲酯。
[0019]其中：
[0020]步骤(1)中，纳米负载Cu离子液体催化剂采用如下方法制备：
[0021](1)纳米二氧化硅的制备
[0022]配制正戊醇、十二烷基苯磺酸钠混合液，加入环己烷超声震荡均匀，再移入水，在室温下搅拌，最后加入正硅酸乙酯继续反应；离心，并用乙醇洗涤，真空干燥，得到纳米二氧化硅；
[0023](2)1,2
‑
二(4
‑
吡啶硫代)乙烷的制备
[0024]将4
‑
溴吡啶盐酸盐、1,2
‑
乙二硫醇、氢氧化钠加入到DMF中反应；反应结束后，将反应液中加入一定量的水和乙酸乙酯并过滤，将滤液进行萃取分层，得到水相和有机相，再将水相进行减压浓缩，最后将所得到的浓缩物用甲醇进行重结晶，得到1,2
‑
二(4
‑
吡啶硫代)乙烷；
[0025](3)负载型纳米离子液体的制备
[0026]在容器中加入纳米二氧化硅、1,2
‑
二(4
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吡啶硫代)乙烷、DMF冷凝回流，再将反应液离心，并将得到的固体产物用甲醇洗涤，烘干；取烘干的粉末与甲苯混合，再一并加入到碘甲烷中于室温下搅拌反应，反应结束后离心，并用石油醚洗涤产物，将产物进行烘干，即得到负载型纳米离子液体；
[0027](4)负载型纳米Cu离子液体的制备
[0028]将Cu(OTF)2、负载型纳米离子液体加入到乙醇中回流；反应结束后，将反应液离心，并将所得固体料用乙醇洗涤，烘干，即得负载型纳米Cu离子液体。
[0029]步骤(1)中，聚乙二醇
‑
400与水的体积比为1～2:1。
[0030]步骤(1)中，2β
‑
氯甲基青霉烷酸二苯甲酯：丙炔酸：叠氮化钠：抗坏血酸钠：催化剂的摩尔比为：1:1～2:1～1.5:0.2～0.4:0.1～0.5。
[0031]步骤(1)中，后处理是反应结束后，加入乙酸乙酯，离心，将所得催化剂用丙酮和水淋洗，烘干，重复使用；分离有机相并用无水硫酸镁进行脱水，经乙醇重结晶。
[0032]步骤(2)中，水和冰醋酸的体积比为1:1～2。
[0033]步骤(2)中，2β
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叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯与水和冰醋酸的混合溶液的质量体积比为1:3～4g/mL。
[0034]步骤(2)中，2β
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叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯与高锰酸钾的摩尔比为1:1～3。
[0035]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0036](1)与传统的6
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APA路线相比，将叠氮化和环合加成合并为一步反应，采用一锅法进行实验，缩短了反应时间，简化了反应步骤；
[0037](2)通过引入纳米负载Cu离子液体催化剂作为新型催化剂，减少了反应时间，提高了反应收率，且此催化剂回收率高，只需补充损失量即可，大大降低了生产成本；
[0038](3)采用丙炔酸为原料，避免乙炔的使用，可以提高反应的安全性，反应条件温和，常温常压下即可进行反应，提高了反应收率，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
[0039]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
[0040]以下实施例中采用的催化剂为纳米负载Cu离子液体催化剂，其制备方法具体如下：
[0041](1)纳米二氧化硅的制备
[0042]配置正戊醇(35ml)、十二烷基苯磺酸钠(35g)混合液，加入环己烷(165ml)超声震荡均匀，再移入水(10ml)在室温下搅拌30min，最后加入正硅酸乙酯继续反应。离心，并用乙醇洗涤，100℃真空干燥2h，得到纳米二氧化硅。
[0043](2)1,2
‑
二(4
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征在于：以2β
‑
氯甲基青霉烷酸二苯甲酯、丙炔酸、叠氮化钠为原料，在催化剂催化下，采用一锅法反应，得到2β
‑
叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯；然后经高锰酸钾氧化，即得目标产物他唑巴坦二苯甲酯。2.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)2β
‑
叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备：纳米负载Cu离子液体催化剂和抗坏血酸钠加入到聚乙二醇
‑
400与水的混合溶液中，搅拌15～30min，再将2β
‑
氯甲基青霉烷酸二苯甲酯、丙炔酸、叠氮化钠加入到反应体系中，室温下搅拌反应2～4h，反应结束后进行后处理，即得2β
‑
叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯；(2)他唑巴坦二苯甲酯的制备：将2β
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叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于水和冰醋酸的混合溶液，降温至
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10～0℃，加入高锰酸钾后，升温至10～25℃保温反应2～5h，再降温至10℃以下，开始滴加双氧水至料液澄清后静置分层，并将所得有机相进行减压蒸馏得油状物，最后加入甲醇结晶，即得他唑巴坦二苯甲酯。3.根据权利要求2所述的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，纳米负载Cu离子液体催化剂采用如下方法制备：(1)纳米二氧化硅的制备配制正戊醇、十二烷基苯磺酸钠混合液，加入环己烷超声震荡均匀，再移入水，在室温下搅拌，最后加入正硅酸乙酯继续反应；离心，并用乙醇洗涤，真空干燥，得到纳米二氧化硅；(2)1,2
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二(4
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吡啶硫代)乙烷的制备将4
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溴吡啶盐酸盐、1,2
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乙二硫醇、氢氧化钠加入到DMF中反应；反应结束后，将反应液中加入一定量的水和乙酸乙酯并过滤，将滤液进行萃取分层，得到水相和有机相，再将水相进行减压浓缩，最...

【专利技术属性】
技术研发人员：张立明，李朝云，常明珠，马祥云，张雯婷，
申请(专利权)人：山东鑫泉医药有限公司，
类型：发明
国别省市：