一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药制造技术

本发明专利技术涉及一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药和该前药的制备方法：(1)以N

【技术实现步骤摘要】
一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药


[0001]本专利技术涉及一种聚合物前药，尤其涉及一种通过提高纳米粒子在胰腺导管腺癌中的富集渗透促进化疗和阻断神经支配介导的饥饿治疗协同治疗效果的聚合物前药，本专利技术还涉及由该聚合物前药获得的纳米药物及其制备方法。

技术介绍

[0002]胰腺导管腺癌(PDAC)素有“癌症之王”的称号，是所有癌症中致死率最高和存活率最低的癌症，手术切除、化疗、放疗等治疗方式效果低下。PDAC肿瘤外周致密的成纤维基质扭曲胰腺组织，使血管形成不良，瘤内压力升高，限制了药物的扩散和渗透，导致现有的绝大多数纳米药物在很大程度上无效[Nature Reviews Clinical Oncology，2016，13(12)，750
‑ꢀ
765]。PDAC的成纤维基质还进一步压迫肿瘤新生血管，导致营养缺乏、乏氧和酸性的内部微环境，使PDAC内部癌细胞处于饥饿状态，无法满足癌细胞旺盛的代谢需求[Nano Lett， 2019，19(6)，3527
‑
3534]。PDAC细胞对于通过自身途径无法获得的存活和增殖所必需的营养物质丝氨酸，可以通过分泌神经生长因子(NGF)促进神经细胞的轴突向PDAC内部生长，形成肿瘤神经支配，进而饥饿的癌细胞以轴突分泌的神经递质作为营养物质实现增殖和存活[Cell，2020，183(5)，1202
‑
1218.]。纳米粒子的肿瘤渗透性能差是药物肿瘤富集少的关键原因，构建具有肿瘤深层渗透性能的纳米药物可以有效提高纳米粒子的肿瘤富集[AdvancedMaterials，2020，32(16)：e1906745.]。因此，亟需基于新的靶点和策略构建纳米载药体系提高纳米粒子的肿瘤富集和阻断PDAC以神经供给营养，从而提高PDAC的治疗效果。
[0003]近来研究表明大约97％的纳米粒子是以主动的转胞吞过程跨内皮细胞进入肿瘤[NatureMaterials：2020，19(5)：566
‑
575；Nature Materials：2020，19(5)：481
‑
482.]。细胞的转胞吞作用通常由肿瘤渗透肽或电荷吸附介导的快速内吞启动，依靠小窝蛋白相关的内吞和外泌作用实现跨细胞传输。通过转胞吞作用跨细胞传输纳米药物能够提高其肿瘤渗透深度和抗肿瘤效果。肿瘤细胞表面具有高表达的神经纤毛蛋白
‑
1(NRP
‑
1)受体蛋白，iRGD可以靶向癌细胞表面的NRP
‑
1，以转胞吞的方式促进纳米粒子的渗透[The Journal of Clinical Investigation： 2017；127(5)：2007
‑
2018.]。实体瘤内部的乏氧会抑制癌细胞小窝蛋白依赖性途径的内吞作用 [Nature Communications：2016，7，11371.]，从而抑制纳米粒子进入乏氧癌细胞和抑制纳米粒子在乏氧肿瘤区的转胞吞渗透。碳酸酐酶IX(CAIX)在多种实体瘤乏氧区的癌细胞膜外专一性过量表达，是乏氧肿瘤的标记物，同时也是乏氧癌细胞膜上具有内吞活性的受体 [Science Advances：2019，5(9)：eaax0937]。在纳米粒子上修饰CAIX配体，靶向乏氧癌细胞膜上的CAIX可以恢复乏氧癌细胞小窝蛋白依赖性的内吞作用[Science Advances：2019，5(9)： eaax0937]，进而促进纳米粒子的入胞和在乏氧肿瘤区的渗透。PDAC细胞在缺乏营养的条件下会上调神经生长因子(NGF)的分泌，通过NGF与神经细胞表面的原肌球蛋白受体激酶
‑ꢀ
A(TRK
‑
A)结合，促进神经细胞将轴突深入到营养缺乏的
PDAC内部形成神经支配，进而分泌神经递质为癌细胞提高营养。因此，构建通过深层渗透阻断PDAC的神经支配和响应释放化疗药物的纳米载药系统才能提高提高PDAC的治疗效果。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的第一个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种逐级靶向NRP
‑ꢀ
1/CAIX以转胞吞作用实现深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS双响应型聚合物前药。
[0005]本专利技术所要解决的第二个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种逐级靶向NRP
‑ꢀ
1/CAIX以转胞吞作用实现深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS双响应型聚合物前药的制备方法。
[0006]本专利技术所要解决的第三个技术问题是提供一种逐级靶向NRP
‑
1/CAIX以转胞吞作用实现深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS双响应型聚合物前药纳米粒子。
[0007]本专利技术所要解决的第四个技术问题是提供一种逐级靶向NRP
‑
1/CAIX以转胞吞作用实现深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS双响应型聚合物前药的制备方法。
[0008]本专利技术解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：设计一种逐级靶向NRP
‑
1/CAIX 以转胞吞方式渗透的乏氧/ROS双响应型聚合物前药，其特征在于该前药的结构式(I)如下：
[0009][0010]结构式(I)中的n为43
‑
2272的整数，m为5
‑
1000的整数。
[0011]本专利技术解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：提供一种逐级靶向NRP
‑
1/CAIX 以转胞吞方式渗透的乏氧/ROS双响应型聚合物前药的制备方法，其特征在于包括小分子化合物的合成和聚合物前药的合成步骤：
[0012](1)
①
往N
‑
α
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
ε
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
赖氨酸的溶液中加入缩合剂活化后，再加入5
‑
氨基
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
磺酰胺进行反应，将反应液后处理得结构式为(A)的产物；
②
往 (A)溶液加入哌啶进行反应，处理反应液得结构式为(B)的产物；所述N
‑
alpha
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
epsilon
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
赖氨酸和5
‑
氨基
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
磺酰胺的物质的量之比为1∶ 1～1.2，所述(A)与哌啶的物质的量之比为1∶1～2。
[0013](2)
①
往丙烷
‑
2，2
‑
二基双(硫)基]二乙酸中加入二氯亚砜室温进行反应，将反应液处理得结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药，其特征在于该聚合物前药的结构式(L)如下：结构式(L)中的n为20
‑
2272的整数，h和m为5
‑
1000的整数。2.一种权利要求1所述具有深层渗透阻断胰腺导管腺癌神经支配的乏氧/ROS响应型前药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)、
①
往N
‑
α
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
ε
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
赖氨酸中加入5
‑
氨基
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
磺酰胺进行反应，将反应液处理得结构式为(A)的产物，所述N
‑
alpha
‑
芴甲氧羰基
‑
N
‑
epsilon
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
赖氨酸与5
‑
氨基
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
磺酰胺的物质的量之比为1∶1～2；
②
往(A)溶液中加入哌啶进行反应，将反应液处理得结构式为(B)的产物，所述(A)与哌啶的物质的量之比为1∶1～2；(2)、
①
往二甲基二硫代丙酸基甲烷的溶液中加入二氯亚砜进行反应，将反应液处理得结构式为(C)产物，所述二甲基二硫代丙酸基甲烷和二氯亚砜的物质的量之比为1∶2～2.4；
②
往(C)溶液中加入喜树碱进行反应，将反应液处理得结构式为(D)的产物，所述(C)与喜树碱的物质的量之比为1∶1～1.2；(3)、往偶氮苯
‑
4，4
′‑
二羰酰氯溶液中加入拉罗替尼反应，将反应液处理得结构式为(E)的产物，所述(E)与拉罗替尼的物质的量为1∶1～1.2；(4)、
①
往马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇中加入偶氮苯
‑
4，4
′‑
二羰酰氯进行反应，将反应液后处理得产物(F)，所述马来酰亚胺基单端功能化的聚乙二醇和偶氮苯
‑
4，4
′‑
二羰酰氯的物质的量之比为1∶1～2；
②
往聚合物(F)加入化合物(B)进行反应，处理反应液得结构式为(G)的产物，所述聚合物(F)与化合物(B)的的物质的量之比为1∶1～1.5；
③
往(G)中加入三氟乙酸反应，处理反应液得结构式为(H)的产物，所述聚合物(G)与三氟乙酸的物质的量之比为1∶1～1.5；
④
往聚合物(H)中加入N6
‑
苄氧羰基
‑
L
‑
赖氨酸环内酸反应24h，随后加入N5
‑
叔丁氧羰基
‑
L

【专利技术属性】
技术研发人员：徐龙，张善铭，刘圣珂，
申请(专利权)人：宁波大学，
类型：发明
国别省市：