用于治疗癌症的激酶抑制剂前药制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的激酶抑制剂前药。含有TH

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的激酶抑制剂前药
[0001]本申请是申请日为2015年12月3日，申请号为201580075139.5，专利技术名称为“用于治疗癌症的激酶抑制剂前药”的专利技术专利的分案申请。


[0002]本专利技术提供含有活性形式或前药形式的激酶抑制剂的组合物，以及利用单独或与其他抗癌物质或疗法组合的所述组合物用于治疗癌症或其他过增殖疾病情况的方法。此外，本专利技术广泛涉及分析测试，并且更具体地讲，涉及作为用于预测表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在治疗癌症中的效力的生物学标记的基因表达分析或血液学分析。此外，本专利技术涉及用于鉴定具有抵抗EGFR TKIs风险的癌症的患者的试剂盒。因此，本专利技术涉及医学、药理学、化学和生物学领域。

技术介绍

[0003]激酶在调控多种细胞过程中起重要作用，其致使开发激酶抑制剂，用作广泛病症包括癌症治疗中的治疗剂。治疗癌症是具有挑战性的，因为杀死癌症细胞同时不影响或者较低程度地影响正常细胞是困难的。癌症治疗期间，杀死或者另外有害地影响正常细胞，可在患者中引起不良副作用。已证实EGFR TKIs例如埃罗替尼、吉非替尼或阿法替尼用于治疗几种癌症包括非小细胞肺癌(参见例如Felip等人.Clinical Cancer Research，2008，14：3867
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3874；Smith等人，2008，Br.J.Cancer，98：1630
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32；Hamilton等人，2006，Clin.Can.Res.12：2166
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71)，头部和颈部或皮肤的鳞状细胞癌(参见例如Calvo等人，Annals of Oncology，2007，18：761
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767)；卵巢癌(参见例如Posada等人，Cancer，2007，109：1323
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1330)。此外，已研发设计以靶向EGFR突变体形式，同时忽略野生型EGFR的新药如AZD9291、CO
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1686等，用于治疗癌性肿瘤(Cross等人，2014，Can.Discov.4；1046)。
[0004]然而，癌症细胞在氧化水平方面，可不同于一些正常细胞，并可以比正常细胞含氧量更低。低氧症可在基因调节和相关的细胞功能尤其是表皮生长因子受体(EGFR；HER1)方面诱导适应性(Franovic等人.2007，PNAS；104：13092；Wang等人，2009，Nature Med.，15：319；Wang等人，2010，Carcinogenesis，31：1202；Minakata等人，2012，Cancer Sci；103(11)：1946
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1954)。肿瘤低氧通过几种HIF依赖机制，上调野生型EGFR蛋白，及其同源配体TGFα(Curr Pharm Des 2013；19：907)。肿瘤细胞中野生型EGFR蛋白和同源配体上调的一个后果是诱导对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)例如埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)或阿法替尼(afatinib)的耐药(resistance)，其对特定的激活的EGFR突变体形式显示优先的抑制活性(Yun等人，2008，Proc Natl Acad Sci；105：2070；Takezawa等人.Cancer Discover 2012；2：922
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33；Camidge等人.Nat.Rev.Clin.Oncol.2014；11：473
‑
481；Murakami等人.2014，Plos ONE9(1)：e86459)。EGFR活化的突变体阳性非小细胞肺癌(NSCLC)通常是杂合的(Soh J,等人.2009，PLoS ONE 4(10)：e7464；Bai等人.，2013，PLoS ONE 8：e54170)，并且野生型等位基因的出现是与对TKI治疗方案的受限响应相关的(Taniguchi等人，2008，Cancer Sci；99：929
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35)。克服所述TKI
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耐药状态的一个可能性是
使低氧肿瘤区域产生的野生型EGFR信号沉默，然而，由于与皮肤和肠道中野生型EGFR抑制机制相关的剂量限制的副作用，常规EGFR TKI缺少实现所述目标必需的治疗指数(Hynes等人，2005，Nat Rev Can 5：341；Sharma等人，Clin.Cancer Res 2006；12：4392s
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4395s；Sharma等人，Genes Dev.2007 21：3214
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3231；Sharma等人，2007Nat Rev Can 7：169；Janjigian等人，Cancer Discovery 2014，4：1
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10)。
[0005]尽管在本领域已取得进展，所有能得到的数据表明由于EGFR遗传多态现象，显著的无响应性在癌症患者中是不合乎需要的。因此，需要用于治疗癌症的新的、更安全的和更有效的方法，该方法解决EGFR耐药和具有EGFR遗传多态性的无响应患者，尤其是对于高风险患者。
[0006]已制备一些物质，用于通过靶向含氧量低的癌细胞而治疗癌症(参见例如PCT专利公开号WO 2010/104406和WO 2011/028135，将其各自引入文中，作为参考)，所述公开EGFR TKI的低氧
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活化的前药(HAP)。上述HAP EGFR TKI的一个示例是TH
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4000。EGFR TKI的低氧
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活化的前药(HAP)(例如TH
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4000)可克服所述固有的耐药机制。
[0007]存在对用于治疗癌症的组合物和方法的需求。本专利技术通过提供与激酶抑制剂低氧活化的硝基咪唑前药TH
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4000在治疗中的应用相关的组合物和方法，满足所述需求。低氧依赖机制提供EGFR TKI在低氧肿瘤细胞中的肿瘤选择性释放。本专利技术解决耐药问题，并提供用于在EGFR基因多态患者中确定对EGFR治疗具有耐药风险的个体的方法。本专利技术满足所述和其他需求。高的局部浓度提供使低氧肿瘤隔室中野生型EGFR信号转导沉默所需的治疗指数，如下文概述的。
[0008]专利技术简述
[0009]一方面，本专利技术涉及药学上可接受的组合物，其包含如下所示的已知化合物PR610、TH
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4000或者Hypoxin：
[0010][0011]及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，例如2
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羟基丙基
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β
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环糊精。在体内，TH
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4000转化为酪氨酸激酶抑制剂TH
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4000E(或PR610E)：
[0012][0013]另一方面，本专利技术提供药学上可接受的制剂，其包含至多大约40wt％2
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羟基丙基
‑
β
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环糊精。施用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药学上可接受的制剂，其包含TH
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4000或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及2

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奥克兰联合服务有限公司，
类型：发明
国别省市：