一种拮抗剂组合物及其在制备治疗睡眠障碍与精神疾病共患病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种拮抗剂组合物及其在制备治疗睡眠障碍与精神疾病共患病的药物中的应用，所述拮抗剂组合物包括CRH受体拮抗剂和谷氨酸能受体拮抗剂。本发明专利技术首次发现调控丘脑底核促肾上腺皮质激素释放激素神经元或其下游外侧苍白球脑区神经元活性可以改变REM睡眠时长/稳定性和恐惧反应程度，说明丘脑底核及其下游脑区是睡眠障碍与恐惧失调相关精神疾病共患的功能调控靶点。本发明专利技术还首次发现丘脑底核CRH神经元与谷氨酸能神经元有很高的重合比例。基于以上发现，本发明专利技术将CRH受体拮抗剂与谷氨酸能受体拮抗剂进行组合，以调控丘脑底核—外侧苍白球的CRH和谷氨酸信号传输，从而改善睡眠障碍和与恐惧情绪失调相关的精神疾病异常共患病。病异常共患病。病异常共患病。

【技术实现步骤摘要】
一种拮抗剂组合物及其在制备治疗睡眠障碍与精神疾病共患病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种拮抗剂组合物及其在制备治疗睡眠障碍与精神疾病共患病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]睡眠障碍和精神疾病之间存在很高的共患病比例，David Nutt等人在2008年报道超过83％的抑郁症患者存在睡眠障碍，Luc Staner在2003年报道51％
‑
78％的焦虑症患者存在睡眠障碍。这体现了睡眠和精神疾病的发生发展的高相关性。睡眠包含非快速眼动睡眠(non
‑
rapid eye movement sleep,NREM)及快速眼动睡眠(rapid eye movement sleep,REM)，各自有不同功能。REM睡眠结构变化多见于与恐惧失调的精神疾病如抑郁症，焦虑症和创伤后应激障碍患者中，如Dieter Riemann等人在2019年报道在抑郁症患者中REM睡眠的潜伏期缩短(从入睡到第一次发生REM的时间间隔)，REM睡眠的发生密度升高，片段化以及总REM时间的延长。这提示我们REM睡眠的异常和精神疾病的发生之间存在因果关系。
[0003]以抑郁症为例，临床上也有使用镇静剂用于治疗如抑郁症/焦虑症/创伤后应激障碍等精神疾病患者，在使得病人平静下来的同时减轻精神疾病症状，是一种较为有效的治疗方案，但镇静剂类药物具有成瘾性。不良反应包括连续使用的成瘾问题及急性中毒。抗抑郁药物很多皆伴有抑制REM睡眠效果，同时具有对抑郁症状的改善作用，这类药物体现了REM睡眠调控与抑郁症状改善的高相关性，但是抗抑郁药物在大脑中作用靶点大多并不明确，尤其是对睡眠的调控机制。由于对抑郁症的发生机制了解不清，因此无法针对性地设计抗抑郁药物。而且也因为作用机制不清，无法作用于局部范围，因其作用靶点，作用范围未知，因此产生的副作用不可控，更容易导致副作用的产生。目前，现有技术中并没有针对睡眠与精神疾病共患病的很好的治疗方法。
[0004]因此，如何提供一种作用机制与作用靶点明确、安全性高的用于睡眠与精神疾病共患病治疗的药物，成为了本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种拮抗剂组合物及其在制备治疗睡眠障碍与精神疾病共患病的药物中的应用。
[0006]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]第一方面，本专利技术提供一种拮抗剂组合物，所述拮抗剂组合物包括CRH受体拮抗剂和谷氨酸能受体拮抗剂。
[0008](1)本专利技术首次发现调控丘脑底核促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)神经元或其下游外侧苍白球脑区神经元活性可以改变REM睡眠时长/稳定性和恐惧反应程度，说明丘脑底核及其下游脑区是睡眠障碍与恐惧失调相关精神疾病共患的功能调控靶点。
[0009](2)本专利技术还首次发现丘脑底核CRH神经元与谷氨酸能神经元有很高的重合比例，提示这种神经元存在CRH与谷氨酸递质的共同释放。
[0010](3)基于以上发现，本专利技术将CRH受体拮抗剂与谷氨酸能受体拮抗剂进行组合，以实现调控丘脑底核—外侧苍白球的CRH和谷氨酸信号传输，从而改善睡眠障碍和与恐惧情绪失调相关的精神疾病异常共患病。
[0011]优选地，所述CRH受体拮抗剂与谷氨酸能受体拮抗剂的物质的量的比为(1
‑
10):(1
‑
10)，所述(1
‑
10)中的具体数值例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等。
[0012]优选地，所述CRH受体拮抗剂包括具有式I所示结构的化合物、具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、具有式Ⅳ所示结构的化合物、N
‑
丁基
‑
N
‑
乙基
‑
2,5
‑
二甲基
‑7‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺)、NBI30775、3
‑
(6
‑
(二甲基氨基)
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
N,N
‑
二丙基吡唑并[1,5
‑
A]嘧啶
‑7‑
胺、维替泊芬或盐酸安那拉明中的任意一种或至少两种的组合；
[0013][0014]所述至少两种的组合例如维替泊芬与盐酸安那拉明的组合、NBI30775与3
‑
(6
‑
(二甲基氨基)
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
N,N
‑
二丙基吡唑并[1,5
‑
A]嘧啶
‑7‑
胺的组合、N
‑
丁基
‑
N
‑
乙基
‑
2,5
‑
二甲基
‑7‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺)与NBI30775的组合等，其他任意的组合方式均可。
[0015]优选地，所述CRH受体拮抗剂包括具有式I所示结构的化合物、具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、具有式Ⅳ所示结构的化合物中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如具有式I所示结构的化合物与具有式Ⅱ所示结构的化合物的组合、具有式Ⅲ所示结构的化合物与具有式Ⅳ所示结构的化合物的组合、具有式Ⅱ所示结构的化合物与具有式Ⅲ所示结构的化合物的组合等，其他任意的组合方式均可。
[0016]优选地，所述CRH受体拮抗剂包括具有式Ⅲ所示结构的化合物，其名称为CP
‑
154526。
[0017]优选地，所述谷氨酸受体拮抗剂包括N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体拮抗剂、α
‑
氨基
‑
3羟基
‑5‑
甲基
‑4‑
异恶唑受体拮抗剂、海人藻酸受体拮抗剂或代谢型谷氨酸受体拮抗剂中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体拮抗剂与海人藻酸受体拮抗剂的组合、海人藻酸受体拮抗剂与代谢型谷氨酸受体拮抗剂的组合、海人藻酸受体拮抗剂与N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体拮抗剂的组合等，其他任本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拮抗剂组合物，其特征在于，所述拮抗剂组合物包括CRH受体拮抗剂和谷氨酸能受体拮抗剂。2.如权利要求1所述的拮抗剂组合物，其特征在于，所述CRH受体拮抗剂与谷氨酸能受体拮抗剂的物质的量的比为(1
‑
10):(1
‑
10)。3.如权利要求1或2所述的拮抗剂组合物，其特征在于，所述CRH受体拮抗剂包括具有式I所示结构的化合物、具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、具有式Ⅳ所示结构的化合物、N
‑
丁基
‑
N
‑
乙基
‑
2,5
‑
二甲基
‑7‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
D]嘧啶
‑4‑
胺)、NBI30775、3
‑
(6
‑
(二甲基氨基)
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
N,N
‑
二丙基吡唑并[1,5
‑
A]嘧啶
‑7‑
胺、维替泊芬或盐酸安那拉明中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述CRH受体拮抗剂包括具有式I所示结构的化合物、具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、具有式Ⅳ所示结构的化合物中的任意一种或至少两种的组合。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的拮抗剂组合物，其特征在于，所述谷氨酸受体拮抗剂包括N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体拮抗剂、α
‑
氨基
‑
3羟基
‑5‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立平，曾渝婷，赵炳皓，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：