大环嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的取代的大环嘧啶衍生物其中变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明专利技术的化合物具有EF2K抑制活性以及任选地还有Vps34抑制活性。本发明专利技术进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。合物连同所述化合物作为药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
大环嘧啶衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及具有EF2K抑制活性以及任选地还有Vps34抑制活性的取代的大环嘧啶衍生物。本专利技术进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]在所有真核细胞类型中，蛋白质伸长为新蛋白质的合成中的关键且能量上昂贵的步骤。因此严格调节蛋白质伸长的速率以使资源(能量、氨基酸)的可用性与新合成蛋白质的需求协调。真核细胞伸长因子2(EF2)是对于蛋白质伸长是必不可少的：其对核糖体的亲和力，以及因此蛋白质伸长率由其磷酸化状态控制。通过伸长因子2激酶(EF2K或eEF2K)在苏氨酸56的eEF2磷酸化降低了EF2对于核糖体的亲合性，并且降低了蛋白质伸长率(Browne等人，欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem.)2002，269(22)：5360
‑
5368)。这种调节在各种形式的细胞应激(如营养限制和缺氧)或增加的能量消耗(如肌肉锻炼)条件下是关键的。此外，通过EF2K在神经生长锥或在突触的EF2磷酸化的局部亚细胞调节确保优先翻译某些神经生长因子和神经递质。EF2(Thr56)磷酸化的调节异常与若干严重病症、包括癌症以及抑郁症相关联。肿瘤细胞经常经历各种形式的应激(缺氧、营养缺乏)，并且因此激活eEF2K活性以平衡蛋白质伸长率与重新蛋白质合成的高需求。的确，相对于正常组织，EF2在肿瘤组织中是高度磷酸化的，作为对营养限制的适应性应答(Leprivier等人，细胞(Cell)2013，153(5):1064
‑
1079)。通过抑制eEF2K的这种控制的失调(deregulation)被认为不可避免地增加在肿瘤细胞中的能量消耗，并且代表通过引发代谢危机的抗肿瘤策略(Hait等人，临床癌症研究(Clin CancerRes.2006，12:1961
‑
1965；Jin等人，细胞科学杂志(J Cell Sci).2007，120(3):379
‑
83；Leprivier等人，细胞2013，153(5):1064
‑
1079)。突触蛋白质如BDNF(脑衍生的神经营养因子)的增加的局部翻译在快速作用的NMDA(N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸)拮抗剂(如氯胺酮)的抗抑郁活性中起关键作用；降低的EF2磷酸化水平被认为是对于实现BDNF翻译是关键的，并且因此已经提出EF2K抑制作为一种快速作用的抗抑郁疗法(Kavalali等人，美国精神病学杂志(Am J Psychiatry)2012，169(11):1150
‑
1156)。
[0004]与其在缺氧和不足时的作用一致，EF2K被通过经由AMPK的直接磷酸化激活，而EF2K通过经由生长和细胞周期激酶(如S6K和CDK2)的抑制磷酸化被调节。此外，EF2K是一种Ca2+/钙调蛋白
‑
依赖性激酶；这种调节可能对于EF2K的突触调节是关键的。(Browne等人，欧洲生物化学杂志2002，269(22)：5360
‑
5368)。
[0005]EF2K是一种非典型的激酶：其催化结构域的初级序列仅极轻地与典型的激酶(如丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶，或脂质激酶)的催化结构域有关。具有EF2K抑制活性的化合物可以防止在细胞中和在小鼠中的异种移植的肿瘤中应激
‑
诱导的eEF2磷酸化。
[0006]除了在如以上所描述的细胞应激下的蛋白质合成的严格调节之外，很多细胞类型利用自噬作为再循环机制以应对低养分有效性，缺氧和其他形式的细胞应激。自噬是一种分解代谢过程，其中胞质内含物，包括蛋白质、蛋白质聚集体和整个细胞器被吞没在囊泡(自噬体)中，这些囊泡熔合成溶酶体以使得能够将大分子降解从而复原结构单元(氨基酸、
脂肪酸、核苷酸)和能量(Hait等人，临床癌症研究2006，12:1961
‑
1965)。自噬体的双膜很大程度上由磷脂酰肌醇
‑
(3)
‑
磷酸[PI(3)P]，类别IIIPI3K、Vps34的产物(也称为PIK3C3)组成。Vps34，和衔接蛋白(Beclin1)都对于哺乳动物细胞中的自噬是必不可少的(Amaravadi等人，临床癌症研究，2011，17:654
‑
666)。自噬在肿瘤中被上调，并且使用抗溶酶体剂、氯喹(其抑制溶酶体融合为自噬体)、或RNAi方法抑制自噬可以减少肿瘤发生。此外，抑制自噬已经显示出使肿瘤对于化疗剂、放射、蛋白酶体抑制剂、和激酶抑制剂(如受体酪氨酸激酶EGFR，类别I PI3K，mTOR，和Akt)敏感(Amaravadi等人，临床癌症研究，2011，17:654
‑
666)。氯喹在治疗具有疟疾、类风湿性关节炎、狼疮和HIV的患者中的临床应用也表明自噬抑制剂用于那些病症的潜在效用(Ben
‑
Zvi等人，变态反应与免疫学临床评论(Clin Rev Allergy Immunol.)2012，42(2)：145
‑
53)。
[0007]抑制类别III PI3K、Vps34可以抑制在应激下的癌症细胞的自噬。此外，发现癌细胞(通过敲低Beclin部分地缺乏自噬)是尤其对于Vps34抑制敏感的，表明缺乏自噬的肿瘤(例如，由于beclin1的单等位基因缺失，如经常发现于乳癌、卵巢癌和前列腺癌、或其他基因病变中)，(Maiuri等人，细胞死亡与分化(Cell Death Differ.)，2009、16(1):87
‑
93)可能是最易受Vps34抑制影响的。
[0008]WO 2009/112439描述了4
‑
芳基
‑2‑
苯胺基
‑
嘧啶作为PLK激酶抑制剂。
[0009]存在对于新颖的化合物的强烈需要，这些化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性，由此打开用于治疗癌症的新途径。本专利技术的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。因此本专利技术的目的是提供此类新颖的化合物。
[0010]专利技术概述
[0011]已经发现本专利技术的化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性。根据本专利技术的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病，如癌症、抑郁症、以及记忆和学习障碍。具体地说，根据本专利技术的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中，所述实体肿瘤选自下组，该组由以下各项组成：成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。
[0012]本专利技术涉及具有式(I)的化合物
[0013][0014]其互变异构体以及立体化学异构形式，其中
[0015]X
a
、X
b
和X本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)的化合物其互变异构体或立体异构形式，其中X
a
、X
b
和X
c
各自独立地表示CH或N；
‑
X1‑
表示
–
(CHR
12
)
s
‑
NR1‑
X
e
‑
C1‑4烷二基
‑
(SO2)
p3
‑
或
–
(CH2)
s
‑
O
‑
X
e
‑
C1‑4烷二基
‑
(SO2)
p3
‑
：其中所述C1‑4烷二基部分各自任选被羟基或羟基C1‑4烷基取代；
‑
X
e
‑
表示
–
C(R2)2‑
或
–
C(＝O)
‑
；a表示
–
NR4‑
C(＝O)
–
[C(R
5b
)2]
r
‑
或
–
NR4‑
C(R
5b
)2‑
C(＝O)
‑
或
–
C(＝O)
‑
NR4‑
C(R
5b
)2‑
；b表示其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系，该桥环体系选自2,5
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6
‑
二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9
‑
二氮杂双环[3.3.1]壬基；X
d1
表示CH或N；X
d2
表示CH2或NH；其条件是X
d1
和X
d2
中至少一个表示氮；c表示一个键、
–
[C(R
5a
)2]
m
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
5a
’
‑
、
‑
SO2‑
、或
–
SO
‑
；环表示苯基或吡啶基；R1表示氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、氰基C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
卤代
C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷基氧基C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基氧基C1‑4烷基、
‑
C(＝O)NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
R9、R
11
、被R
11
取代的C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
R
11
、或
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基
‑
R
11
；每个R2独立地表示氢、C1‑4烷基、被C3‑6环烷基取代的C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基、C1‑4烷基氧基C1‑4烷基、羧基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基，其中C1‑4烷基被C1‑4烷基氧基、
‑
C(＝O)
‑
NH2、
‑
C(＝O)
‑
NH(C1‑4烷基)任选地取代，其中C1‑4烷基被C1‑4烷基氧基、或
–
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2任选地取代，其中每个C1‑4烷基被C1‑4烷基氧基任选地取代；或R1和一个R2结合在一起以形成C1‑4烷二基或C2‑4烯二基，所述C1‑4烷二基和C2‑4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1‑4烷基、
‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8、
‑
NH
‑
SO2‑
NR7R8、
‑
C(＝O)
‑
NR7R8、或
–
NH
‑
C(＝O)
‑
NR7R8；或R1和R
12
结合在一起以形成C1‑4烷二基或C2‑4烯二基，所述C1‑4烷二基和C2‑4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1‑4烷基、
‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8、
‑
NH
‑
SO2‑
NR7R8、
‑
C(＝O)
‑
NR7R8、或
–
NH
‑
C(＝O)
‑
NR7R8；每个R3独立地表示氢；氧代基；羟基；羧基；
‑
NR
3a
R
3b
；
‑
C(＝O)
‑
NR
3a
R
3b
；羟基C1‑4烷基；卤代C1‑4烷基；
‑
(C＝O)
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基可以任选地被苯基取代；C1‑4烷基，任选地被氰基、羧基、C1‑4烷基氧基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
NR
3e
R
3f
、
‑
C(＝O)
‑
NR
3e
R
3f
、
‑
SO2‑
NR
3e
R
3f
、Q、
‑
C(＝O)
‑
Q、或
‑
SO2‑
Q取代；羟基C1‑4烷基氧基C1‑4烷基；C1‑4烷基氧基羟基C1‑4烷基；羟基C1‑4烷基氧基羟基C1‑4烷基；或C1‑4烷基氧基C1‑4烷基，任选地被氰基、羟基、C1‑4烷基氧基、
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
NR
3e
R
3f
、
‑
C(＝O)
‑
NR
3e
R
3f
、
‑
SO2‑
NR
3e
R
3f
、R
10
、
‑
C(＝O)
‑
R
10
、或
‑
SO2‑
R
10
取代；或附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2‑5烷二基或
–
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
；R
3a
和R
3b
各自独立地表示氢；
‑
(C＝O)
‑
C1‑4烷基；
‑
SO2‑
NR
3c
R
3d
；或C1‑4烷基，任选地被C1‑4烷基氧基取代；或R
3a
和R
3b
与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C1‑4烷基；R
3c
和R
3d
各自独立地表示氢、C1‑4烷基或
‑
(C＝O)
‑
C1‑4烷基；或R
3c
和R
3d
与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C1‑4烷基；R
3e
和R
3f
各自独立地表示氢、任选地被C1‑4烷基氧基、
‑
(C＝O)
‑
C1‑4烷基、或
‑
SO2‑
NR
3c
R
3d
取代的C1‑4烷基；R4表示氢、C1‑4烷基或C1‑4烷基氧基C1‑4烷基；每个R
5a
独立地表示氢或C1‑4烷基；或附接到同一个碳原子上的两个R
5a
取代基结合在一起以形成C2‑5烷二基或
–
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
；R
5a
’
表示氢或C1‑4烷基；
每个R
5b
独立地表示氢；C1‑4烷基；被NR
5b1
R
5b2
取代的C1‑4烷基；C1‑4烷基氧基C1‑4烷基；羟基C1‑4烷基；羟基；C3‑6环烷基；或被C1‑4烷基、卤素、羟基或C1‑4烷基氧基任选地取代的苯基；或附接到同一个碳原子上的两个R
5b
取代基结合在一起以形成C2‑5烷二基或
–
(CH2)
p
‑
O
‑
(CH2)
p
‑
；R
5b1
和R
5b2
独立地表示氢、任选地被C1‑4烷基氧基、
‑
(C＝O)
‑
C1‑4烷基、或
‑
SO2‑
NR
5b3
R
5b4
取代的C1‑4烷基；R
5b3
和R
5b4
独立地表示氢、C1‑4烷基或
‑
(C＝O)
‑
C1‑4烷基；或R
5b3
和R
5b4
与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C1‑4烷基；每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷基氧基C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、
‑
NR
6a
R
6b
、或
‑
C(＝O)NR
6a
R
6b
；R
6a
和R
6b
各自独立地表示氢或C1‑4烷基；R7和R8各自独立地表示氢、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、或C3‑6环烷基；或R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环，其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基、或卤代C1‑4烷基；R9表示C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、或C3‑6环烷基；每个R
10
独立地表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达2个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基或卤代C1‑4烷基；每个R
11
独立地表示C3‑6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基或卤代C1‑4烷基；每个R
12
独立地表示氢或C1‑4烷基；Q表示4至7元饱和的单环的杂环，该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子，所述杂环任选被1至4个取代基取代，这些取代基各自独立地选自C1‑4烷基、卤素、羟基或卤代C1‑4烷基；n表示具有值1或2的整数；m表示具有值1或2的整数；p表示具有值1或2的整数；p1表示具有值1或2的整数；每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数；r表示具有值0、1或2的整数；每个p3独立地表示具有值0或1的整数；每个s独立地表示具有值0、1或2的整数；或其N
‑
氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X
a
、X
b
和X
c
各自独立地表示CH或N；
‑
X1‑
表示
–
(CHR
12
)
s
‑
NR1‑
X
e
‑
C1‑4烷二基
‑
(SO2)
p3
‑
或
–
(CH2)
s
‑
O
‑
X
e
‑
C1‑4烷二基
‑
(SO2)
p3
‑
：其中所述C1‑4烷二基部分各自任选被羟基或羟基C1‑4烷基取代；
‑
X
e
‑
表示
–
C(R2)2‑
或
–
C(＝O)
‑
；a表示
–
NR4‑
C(＝O)
–
[C(R
5b
)2]
r
‑
或
–
NR4‑
C(R
5b
)2‑
C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：GSM蒂伊斯，B肖恩杰斯，MLA维塞勒，DJC伯特洛特，M维勒姆斯，M维伊勒沃耶，WCJ埃姆布雷赫茨，B维罗布洛维斯基，L米波伊，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：