用于治疗非感染性眼部免疫炎性病症的治疗方法技术

本发明专利技术公开治疗受试者的非感染性眼部免疫炎性病症的方法。还描述了减轻受试者的非感染性眼部免疫炎性病症的症状例如眼部红肿的方法，以及含有SP阻断剂、SP拮抗剂、SP受体阻断剂或SP受体拮抗剂作为活性组分和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。的载体或赋形剂的药物组合物。的载体或赋形剂的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】redness)。在某些实施方案中，非DED相关的眼部红肿为非过敏性眼部红肿(non
‑
allergic ocular redness)。
[0013]在某些实施方案中，调控调节性T(Treg)细胞活性或功能的方法包括向有此需要的受试者给药一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的物质P(SP)阻断剂、SP拮抗剂、SP受体阻断剂、SP受体拮抗或其组合作为活性组分。在某些实施方案中，SP信号传导阻断诱导剂为选自SP阻断剂、SP拮抗剂、SP受体阻断剂和SP受体拮抗剂。在某些实施方案中，SP受体为NK1R(SEQ ID NO:1)。
[0014]正在遭受眼部免疫炎性疾病例如Treg相关的眼部病症的受试者可能遭受一种或多种症状。在某些实施方案中，减轻受试者的非感染性眼部免疫炎性病症的症状的方法包括向患有Treg相关眼部病症的受试者给药一种组合物，该组合物包含治疗有效量的SP信号传导阻断诱导剂。在某些实施方案中，Treg相关的眼部病症为选自干眼症(DED)、非DED相关的眼部红肿、过敏性结膜炎和眼痛中的一种。此类症状的非限制性示例包括眼睛内好像有一些东西的砂质(sandy)或砂砾(gritty)感(例如，受试者自述)、眼睛发干(eye dryness)、眼皮发沉(heavy eyelids)、刺痛(stinging)、瘙痒(itching)、灼痛(burning)、刺激性(irritation)、疼痛(pain)、红肿(redness)、炎症(inflammation)、分泌物(discharge)、当处于情绪压力下时无法哭泣、眼睛疲劳(eye fatigue)、视力模糊(blurred vision)或眼泪过多(excessive watering)；并且其中，该方法抑制或减轻眼睛内好像有一些东西的砂质或砂砾感(例如，受试者自述)、眼睛发干、眼皮发沉、刺痛、瘙痒、灼痛、刺激性、疼痛、红肿、炎症、分泌物、当处于情绪压力下时无法哭泣、眼睛疲劳、视力模糊或眼泪过多的严重程度。在实施方案中，本文所述的方法可包括鉴定具有一种或多种这些症状的受试者。
[0015]本文主旨的多种实施涉及治疗眼部免疫炎性病症，该病症为抗原呈递细胞和T
H
17细胞所介导的眼部免疫炎性病症。在某些实施方案中，T
H
17细胞介导的眼部免疫炎性病症为干眼症(DED)。
[0016]本文例示的组合物包含一种或多种NK1R拮抗剂。
[0017]在这些和其他实施方案中，NK1R拮抗剂包含NK1R的小分子拮抗剂、中和性抗NK1R抗体、针对物质P(SP)的阻断性融合蛋白、抗SP抗体、核酸或多肽(例如，抗体或可溶性肽，诸如后提的细胞外结构域或其配体结合部分)。
[0018]在某些实施方案中，NK1R拮抗剂为小分子。小分子是质量小于2000道尔顿(daltons)的化合物。小分子的分子质量优选小于1000道尔顿，更优选小于600道尔顿，如该化合物的分子质量小于500道尔顿、400道尔顿、300道尔顿、200道尔顿或100道尔顿。小分子可以是例如有机的或无机的。例示性的有机小分子包括，但不限于，脂肪族烃、醇、醛、酮、有机酸、酯、单糖、二糖、芳香烃、氨基酸和脂质。例示性的无机小分子包含微量矿物质、离子、自由基和代谢物。另选地，小分子抑制剂可经合成性地工程化，以由片段、或小部分、或更长氨基酸链组成，以填充酶的结合袋。典型的小分子小于一千道尔顿。
[0019]在某些实施方案中，药物组合物包含NK1R拮抗剂。例如，NK1R肽拮抗剂包含Spantide(RPKPQQWFWLL；SEQ ID NO:2)。在一些实施例中，NK1R拮抗剂为化学化合物，例如，小分子拮抗剂。示例性NK1R小分子拮抗剂如下所示。
[0020][0021](2S,3S)
‑
N
‑
[(2
‑
甲氧基苯基)甲基]‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，
[0022][0023](2S,3S)
‑3‑
[[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]甲氧基]‑2‑
苯基哌啶盐酸盐，
[0024][0025]5‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基]‑
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
酮，
[0026][0027](2S,3S)
‑
N
‑
[[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲氧基)苯基]甲基]‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，
[0028][0029](2S,3S)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基苯基)甲基
‑2‑
二苯基甲基
‑1‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷
‑3‑
胺，
[0030][0031](4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)羰基]‑
L
‑
脯氨酰基
‑
N
‑
甲基
‑3‑
(2
‑
萘基)
‑
N
‑
(苯基甲基)
‑
L
‑
丙氨酰胺，
[0032][0033](2S,3S)
‑
N
‑
[[2
‑
甲氧基
‑5‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯基]甲基]‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，
[0034][0035]GR 82334，
[0036][0037]5‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基
‑
N,N
‑
二甲基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲胺盐酸盐，
[0038][0039]N
‑
乙酰基
‑
L
‑
色氨酸3,5
‑
双(三氟甲基)苄酯，
[0040][0041](3aR,7aR)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的非感染性眼部免疫炎性病症的方法，包括向所述受试者给药包含一种或多种神经激肽1受体(NK1R)拮抗剂的组合物，其中，所述受试者被诊断患有或正在遭受调节性T细胞(Treg)相关的眼科病症。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包含L
‑
733,060或L
‑
703,060。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述Treg相关眼部病症为选自非干眼症(DED)相关的眼部红肿、干眼症(DED)、过敏性结膜炎及/或眼痛中的一种。4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述非DED相关的眼部红肿包含过敏性眼部红肿或非过敏性眼部红肿。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述NK1R拮抗剂为选自NK1R的小分子拮抗剂、中和性抗NK1R抗体、针对SP的阻断性融合蛋白、抗SP抗体或核酸中的一种。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述NK1R拮抗剂为小分子。7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述NK1R拮抗剂包含：Spantide(RPKPQQWFWLL；SEQ ID NO:2)，(2S,3S)
‑
N
‑
[(2
‑
甲氧基苯基)甲基]
‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，(2S,3S)
‑3‑
[[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]甲氧基]
‑2‑
苯基哌啶盐酸盐，(2S,3S)
‑3‑
[[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]甲氧基]
‑2‑
苯基哌啶盐酸盐，
5
‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]乙氧基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基]
‑
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
酮，(2S,3S)
‑
N
‑
[[2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲氧基)苯基]甲基]
‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，(2S,3S)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基苯基)甲基
‑2‑
二苯基甲基
‑1‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷
‑3‑
胺，(4R)
‑4‑
羟基
‑1‑
[(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)羰基]
‑
L
‑
脯氨酰基
‑
N
‑
甲基
‑3‑
(2
‑
萘基)
‑
N
‑
(苯基甲基)
‑
L
‑
丙氨酰胺，(2S,3S)
‑
N
‑
[[2
‑
甲氧基
‑5‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯基]甲基]
‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，GR 82334，
5
‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]乙氧基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基
‑
N,N
‑
二甲基
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
甲胺盐酸盐，N
‑
乙酰基
‑
L
‑
色氨酸3,5
‑
双(三氟甲基)苄酯，(3aR,7aR)
‑
八氢
‑2‑
[1
‑
亚胺基
‑2‑
(2
‑
甲氧基苯基)乙基]
‑
7,7
‑
二苯基
‑
4H
‑
异吲哚，1
‑
[[(2
‑
硝基苯基)氨基]羰基]
‑
L
‑
脯氨酰基
‑
N
‑
甲基
‑3‑
(2
‑
萘基)
‑
N
‑
(苯基甲基)
‑
L
‑
丙氨酰胺，
1
‑
[2
‑
[(3S)
‑3‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑1‑
[2
‑
[3
‑
(1
‑
甲基乙氧基)苯基]乙酰基]
‑3‑
哌啶基]乙基]
‑4‑
苯基
‑1‑
氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物、类似物、或其组合。8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述核酸为选自适体、小干扰RNA、microRNA、小发夹RNA和反义核酸中的一种。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物通过外用给药、结膜下给药、玻璃体内给药、皮下给药或其组合给药至所述受试者。10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述组合物每天至少一次外用给药至所述受试者。11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述组合物每天至少两次外用给药至所述受试者。12.根据权利要求9所述的方法，其中，所述组合物每天至少3次外用给药至所述受试者。13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物眼部给药至所述受试者。14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物与第二疗法或第二药物联合一起给药至所述受试者。15.一种减轻受试者的非感染性眼部免疫炎性病症的症状的方法，包括向患有Treg相关眼部病症的所述受试者给药一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的SP信号传导阻断诱导剂。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述Treg相关眼部病症为选自DED相关的眼部红肿、干眼症(DED)、过敏性结膜炎和眼痛中的一种。17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述SP信号传导阻断诱导剂为选自SP阻断剂、SP拮抗剂、SP受体阻断剂和SP受体拮抗剂。18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述SP受体为NK1R(SEQ ID NO:1)。19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述组合物通过外用给药、结膜下给药、玻璃体内给药、皮下给药或其组合给药至所述受试者。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述皮下给药为给药至眼睑、前额或其组合。21.一种用于根据权利要求1或15所述的方法的药物组合物，包含SP阻断剂、SP拮抗剂、SP受体阻断剂、SP受体拮抗剂或其组合作为活性组分和药学可接受的载体。22.一种调控调节性T(Treg)细胞活性或功能的方法，包括向有此需要的受试者给药根据权利要求19所述的药物组合物。23.一种治疗受试者的角膜神经痛、角膜痛觉过敏、角膜疼痛的方法，包括向所述受试
者给药一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的一种或多种神经激肽1受体(NK1R)拮抗剂。24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述NK1R拮抗剂为选自NK1R的小分子拮抗剂、中和性抗NK1R抗体、针对SP的阻断性融合蛋白、抗SP抗体或核酸中的一种。25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述NK1R拮抗剂为小分子。26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述NK1R拮抗剂包含：Spantide(RPKPQQWFWLL；SEQ ID NO:2)或其变体，(2S,3S)
‑
N
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[(2
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甲氧基苯基)甲基]
‑2‑
苯基
‑3‑
哌啶胺二盐酸盐，(2S,3S)
‑3‑
[[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]甲氧基]
‑2‑
苯基哌啶盐酸盐，5
‑
[[(2R,3S)
‑2‑
[(1R)
‑1‑
[3,5
‑
双(三氟甲基)苯基]乙氧基]
‑3‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
吗啉基]甲基]
‑
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
酮，(2S,3S)
‑
N
‑
[[2
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甲氧基
‑5‑
(三氟甲氧基)苯基]甲基]
‑2‑
苯基
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：斯格本斯眼科研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：