作为Kv7钾通道开放剂的醇衍生物制造技术

本发明专利技术提供了激活Kv7钾通道的新颖的化合物。本发明专利技术的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv7钾通道激活响应的障碍的用途。响应的障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Kv7钾通道开放剂的醇衍生物


[0001]本专利技术涉及激活Kv7钾通道的新颖的化合物。本专利技术的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对Kv7钾通道激活响应的障碍的用途。

技术介绍

[0002]电压依赖性钾(Kv)通道响应于膜电位的变化引导钾离子(K
+
)跨过细胞膜，并且可以因此通过调节(增加或降低)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能Kv通道作为由四个α亚基和四个β亚基缔合所形成的多聚体结构而存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个成孔环和一个电压感受器，并且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合体的特性以包括但不限于在通道的电生理学或生物物理学特性、表达水平或表达模式方面的改变。
[0003]已经鉴定了九种Kv通道α亚基家族并称作Kv1
‑
Kv9。因此，Kv通道功能存在巨大的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性、亚家族中同聚亚基和异聚亚基二者的形成以及与β亚基缔合的附加效应(Christie,25Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology[临床和实验药理学与生理学],1995,22,944
‑
951)。
[0004]Kv7通道家族由至少五个成员组成，这些成员包括一种或多种以下的哺乳动物通道：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5及其任何哺乳动物或非哺乳动物等效物或变体(包括剪接变体)。可替代地，该家族的这些成员分别由基因名称KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5来命名(Dalby
‑
Brown等人,Current Topics in Medicinal Chemistry[医药化学当前论题],2006,6,9991023)。
[0005]如以上提及的，神经元的Kv7钾通道在控制神经元兴奋方面发挥作用。Kv7通道(特别是Kv7.2/Kv7.3异二聚体)是M电流的基础(Wang等人,Science.[科学]1998年12月4日；282(5395):1890
‑
3)。M电流具有特征性的时间和电压依赖性，导致响应于多个兴奋性刺激的膜电位的稳定化。
[0006]以此方式，M电流参与控制神经元兴奋性(Delmas和Brown,Nature[自然],2005,6,850
‑
862)。M电流是在许多神经元细胞类型中发现的非失活性钾电流。在每种细胞类型中，通过作为在动作电位起始范围内唯一的持续电流，M电流在控制膜兴奋性方面占据优势(Marrion,Annual Review Physiology[生理学年评]1997,59,483
‑
504)。
[0007]瑞替加滨(N
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
(4
‑
氟苄基氨基)
‑
苯基)氨基甲酸乙基酯)是结合至Kv7钾通道的化合物(Wuttke等人,Molecular Pharmacology[分子药理学]，2005,67,1009
‑
1017)。瑞替加滨激活神经元细胞中的K
+
电流，并且这种诱发电流的药理学显示与M
‑
通道的已公开的药理学相一致，该M
‑
通道的已公开的药理学与Kv7.2/3K
+
通道异源多聚体相关，这表明Kv7.2/3通道的激活是该药剂的至少一些抗惊厥活性的原因(Wickenden等人,Molecular Pharmacology[分子药理学]2000,58,591
‑
600)。瑞替加滨可有效降低癫痫患者发作的发生率(Bialer等人,Epilepsy Research[癫痫研究]2002,51,31
‑
71)。瑞替加滨具有广谱和有效的抗惊厥特性。在一系列抗惊厥测试中，瑞替加滨在大鼠和小鼠中经口和腹
膜内施用后是有活性的(Rostock等人,Epilepsy Research[癫痫研究]1996,23,211
‑
223)。
[0008]此离子通道家族的五个成员在它们的表达模式方面存在不同。Kv7.1的表达限于心脏、外周上皮和平滑肌，然而Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5的表达似乎在包括海马体、皮质、腹侧被盖区和背根神经节神经元的神经系统中占优势(针对评论，参见Greene和Hoshi,Cellular and Molecular Life Sciences[细胞和分子生命科学],2017,74(3),495
‑
508)。
[0009]KCNQ2和KCNQ3基因似乎在被称为良性家族性新生儿惊厥的癫痫遗传形式中发生突变(Rogawski,Trends in Neurosciences[神经科学趋势]2000,23,393
‑
398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的蛋白质定位于人皮质和海马体的锥体神经元、与发作产生和增殖相关的脑区域(Cooper等人,Proceedings National Academy of Science USA[美国国家科学院院刊]2000,97,4914
‑
4919)。
[0010]此外，除了Kv7.2的mRNA之外，Kv7.3和Kv7.5的mRNA在星形胶质细胞和神经胶质细胞中表达。因此Kv7.2、Kv7.3和Kv7.5通道可以帮助调节CNS中的突触活动，并有助于KCNQ通道开放剂的神经保护作用(Noda等人,Society for Neuroscience Abstracts[神经科学学会摘要]2003,53.9)，该KCNQ通道开放剂将与神经退行性障碍(例如但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症)的治疗有关。
[0011]在与焦虑和情绪行为(如抑郁症和双相障碍)相关的大脑区域(如海马体、腹侧被盖区和杏仁核)中发现了Kv7.2和Kv7.3亚基的mRNA(Saganich等人Journal of Neuroscience[神经科学杂志]2001,21,4609
‑
4624；Friedman等人,Nat Commun.[自然通讯]2016；7:11671.)，并且据报道，瑞替加滨在焦虑样行为的动物模型中是有活性的(Korsgaard等人J Pharmacol Exp Ther.[药理学与实验治疗学杂志]2005年7月；314(1):282
‑
92.Epub 2005年4月6日)。因此，Kv7通道与情感相关的障碍的治疗有关，这些情感相关的障碍例如但不限于双相型抑郁、重性抑郁障碍、焦虑、自杀、惊恐发作、社交恐惧症。
[0012]还已经报道了Kv7.2/3通道在神经性疼痛模型中是上调的(Wickenden等人,Society for Neuroscience Abstracts本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物其中R1选自由以下组成的组：C1‑
C6烷基、CF3、CH2CF3、CF2CHF2、C3‑
C8环烷基，其中所述C3‑
C8环烷基可以被选自由以下组成的组的1个或2个取代基取代：C1‑
C3烷基、F、CHF2和CF3；并且R2是H、C1‑
C6烷基或CF3；或R1和R2组合形成任选地被1个或2个F、CHF2或CF3取代的C3‑
C5环烷基；并且R3是C1‑
C3烷基或CH2O
‑
C1‑3烷基，所述C1‑
C3烷基或CH2O
‑
C1‑
C3是被C≡N、3个F或C3‑
C5环烷基取代的烷基；R4选自由以下组成的组：OCF3或OCHF2或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是OCF3或OCHF2。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自由以下组成的组：CH2‑
O
‑
CF3、CH2‑
O
‑
环丙基、CH2‑
C≡N。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地被1个或2个C1‑
C3烷基、F、CHF2或CF3取代的C3‑
C4环烷基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2组合形成任选地被1个或2个F取代的环丁基并且R4是OCF3或OCHF2。6.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自由以下组成的组：(S)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
环丙氧基
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑2‑
(三氟甲氧基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)
‑2‑
(三氟甲氧基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((S)
‑2‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((S)
‑3‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)丙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(R)
‑
N
‑
(2
‑
环丙氧基
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)乙酰胺；(R)
‑
N
‑
(2
‑
环丙氧基
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)乙酰胺；(R)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)
‑
N
‑
(1
‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑2‑
(三氟甲氧基)乙基)乙酰胺；或(S)
‑
N
‑
(2
‑
氰基
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)乙酰胺或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐。
7.一种化合物，该化合物选自由以下组成的组：(R)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯基)乙基)戊酰胺；(R)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯基)乙基)戊酰胺；(R)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(1
‑
(三氟
‑
甲基)环丙基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(1
‑
(三氟
‑
甲基)环丙基)丙酰胺；(R)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)丙酰胺；(S)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑3‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)丙酰胺；(R)
‑3‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(S)
‑3‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基丙酰胺(R)
‑3‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(S)
‑3‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(S)
‑3‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)丁基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(R)
‑3‑
(3,3
‑
二氟环丁基)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)丁基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(S)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
(1
‑
乙基环丙基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(R)
‑
N
‑
((R)
‑2‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
(1
‑
乙基环丙基)
‑3‑
羟基丙酰胺；(S)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)丁基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑
4,4
‑
二氟丁基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)
‑
3,3
‑
二氟丙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(S)
‑
N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)
‑3‑
羟基
‑
4,4
‑
二甲基戊酰胺；(R)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)
‑
N
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；(R)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)
‑
N
‑
(2
‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙酰胺；(S)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)
‑
N
‑
(1
‑
(3
‑
(二氟甲氧基)苯基)丁基)乙酰胺；(S)
‑2‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
羟基环丁基)
‑
N
‑
(1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG森斯，M，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：