针对BCMA的三特异性结合分子及其用途制造技术

本披露提供了特异性结合至BCMA、人T细胞受体复合物的组分和CD2或肿瘤相关抗原的多特异性结合分子，包含所述多特异性结合分子的缀合物，和包含所述多特异性结合分子和所述缀合物的药物组合物。本披露进一步提供了使用所述多特异性结合分子治疗与BCMA表达相关的疾病和障碍的方法。本披露还进一步提供了被工程化以表达所述多特异性结合分子的重组宿主细胞，以及通过在表达所述多特异性结合分子的条件下培养所述宿主细胞来产生所述多特异性结合分子的方法。分子的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对BCMA的三特异性结合分子及其用途
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月21日提交的美国临时申请号62/850,889以及2019年5月30日提交的美国临时申请号62/854,667的优先权益，各申请的内容通过引用以其全文并入本文。
[0003]2.序列表
[0004]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且将该序列表通过引用以其全文特此并入。创建于2020年5月13日的所述ASCII副本名为NOV
‑
005WO_SL.txt且大小为595,602字节。
3.

[0005]本披露总体上涉及与BCMA、CD3或T细胞上的TCR复合物的其他组分、和CD2或人肿瘤相关抗原(“TAA”)接合的多特异性结合分子以及它们用于治疗与BCMA表达相关的疾病和障碍的用途。
4.
技术介绍

[0006]BCMA是在B细胞谱系的细胞上表达的肿瘤坏死家族受体(TNFR)成员。BCMA表达在具有长寿的浆细胞命运的终末分化的B细胞(包括浆细胞、浆母细胞以及活化的B细胞和记忆B细胞的亚群)上是最高的。BCMA参与调节浆细胞的存活以维持长期体液免疫。BCMA的表达已与多种癌症、自身免疫性障碍和感染性疾病有关。BCMA表达增加的癌症包括一些血液癌，如多发性骨髓瘤、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤和非霍奇金氏(non
‑
Hodgkin)淋巴瘤、各种白血病和胶质母细胞瘤。
[0007]重定向靶向T细胞裂解(RTCC)是用于一线治疗和难治性治疗的令人兴奋的机制。具有出色选择性的抗体和抗体片段已成功地以多种形式进行了工程化，以实现将T细胞交联到靶细胞上的单一受体所需的双重特异性。
[0008]需要改善的靶向BCMA的RTCC方法。
5.
技术实现思路

[0009]本披露通过提供与BCMA、CD3或T细胞上的T细胞受体(TCR)复合物的其他组分，以及CD2或人肿瘤相关抗原(“TAA”)接合的多特异性结合分子(“MBM”)，扩展了重定向靶向T细胞裂解(RTCC)的原理。不受理论的束缚，本专利技术人相信在单个多特异性分子中结合CD2
‑
和TCR复合物
‑
接合可以刺激促进T细胞介导的肿瘤细胞裂解的主要信号通路(例如，通过聚集TCR)和第二共刺激通路两者以诱导T细胞增殖并潜在地克服无反应性。同样不受理论的束缚，据信接合除BCMA和TCR复合物的组分之外的TAA，与使用仅靶向BCMA和TCR复合物组分的双特异性接合物相比，通过靶向更多数量的癌性B细胞，将改善癌症(例如B细胞恶性肿瘤)的RTCC治疗的临床结果。
[0010]在一个方面，本披露提供了结合至(1)人BCMA，(2)CD3或TCR复合物的其他组分，和
(3)CD2的MBM(例如，三特异性结合分子(“TBM”))。
[0011]在另一方面，本披露提供了结合至(1)人BCMA，(2)CD3或TCR复合物的其他组分，和(3)TAA的MBM(例如，三特异性结合分子(“TBM”))。
[0012]MBM(例如，TBM)包含至少三个抗原结合模块(“ABM”)，其可以结合(i)BCMA(ABM1)，(ii)TCR复合物的组分(ABM2)，和(iii)CD2或TAA(ABM3)。在一些实施例中，每个抗原结合模块能够在其他抗原结合模块中的每一个与其各自的靶结合的同时结合其各自的靶。ABM1是基于免疫球蛋白的，而ABM2和ABM3可以是基于免疫球蛋白的或基于非免疫球蛋白的。因此，MBM(例如，TBM)可以包括基于免疫球蛋白的ABM或基于免疫球蛋白和基于非免疫球蛋白的ABM的任何组合。可以用于MBM(例如，TBM)中的基于免疫球蛋白的ABM描述于下文中的7.2.1节和具体实施例1至142、145至741、782至793、798至803、和833至856中。可以用于MBM(例如，TBM)中的基于非免疫球蛋白的ABM描述于下文中的7.2.2节和具体实施例143至144、743至782和795至797中。结合至人BCMA的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.5节和具体实施例1至142中。结合至TCR复合物的组分的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.6节和具体实施例151至741中。结合至CD2的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.7节和具体实施例742至793中。结合至TAA的示例性ABM的其他特征描述于下文中的7.8节和具体实施例794至856中。
[0013]MBM(例如TBM)的ABM(或其部分)可以相互连接，例如，通过短肽接头或通过Fc结构域相互连接。用于连接ABM以形成MBM的方法和组分描述于下文中的7.3节和具体实施例857至1159中。
[0014]MBM(例如TBM)具有至少三个ABM(例如TBM至少是三价的)，但还可以具有多于三个ABM。例如，MBM(例如，TBM)可以具有四个ABM(即四价)、五个ABM(即五价)、或六个ABM(即六价)，条件是该MBM具有至少一个可以结合BCMA的ABM，至少一个可以结合TCR复合物的组分的ABM，和至少一个可以结合CD2或TAA的ABM。示例性三价、四价、五价、和六价TBM构型示出于图1中并描述于下文中的7.4节和具体实施例1160至1263中。
[0015]本披露进一步提供了编码MBM的核酸(以单个核酸或多个核酸的形式)和工程化以表达本披露的核酸和MBM的重组宿主细胞和细胞系。示例性核酸、宿主细胞、和细胞系描述于下文中的7.9节和具体实施例1653至1660中。
[0016]本披露进一步提供了包含本披露的MBM的药物缀合物。为了方便起见，此类缀合物在本文中被称为“抗体
‑
药物缀合物”或“ADC”，尽管一些ABM可能是非免疫球蛋白结构域。ADC的实例描述于下文中的7.10节和具体实施例1396至1435中。
[0017]还提供了包含MBM和ADC的药物组合物。药物组合物的实例描述于下文中的7.11节和具体实施例1494中。
[0018]本文进一步提供了使用该MBM、ADC和本披露的药物组合物，例如用于治疗增殖性病症(例如，癌症)(BCMA在其上表达)、用于治疗自身免疫性障碍、和用于治疗与BCMA表达相关的其他疾病和病症的方法。示例性方法描述于下文中的7.12节和具体实施例1495至1575中。
[0019]本披露进一步提供了使用与其他药剂和疗法组合的MBM、ADC、和药物组合物的方法。组合疗法的示例性药剂、疗法、和方法描述于下文中的7.13节和具体实施例1576至具体实施例1652中。
6.附图说明
[0020]图1A
‑
1V：示例性TBM构型。图1A示出了图1B
‑
1V中示出的示例性TBM构型的组分。并未示出连接每条链的不同结构域的全部区(例如，省略了连接scFv的VH结构域和VL结构域的接头、连接Fc的CH2结构域和CH3结构域的铰链等)。图1B
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多特异性结合分子(MBM)，所述多特异性结合分子包含：(a)一种抗原结合模块1(ABM1)，所述抗原结合模块1特异性结合至人BCMA并且包含在表11A
‑
1、表11B
‑
1、表11C
‑
1、表11D
‑
1、表11E
‑
1、表11F
‑
1、表11G
‑
1、表11H
‑
1、表11I
‑
1、表11J
‑
1、表11K
‑
1(a)、表11K
‑
1(b)、表11L
‑
1、表11M
‑
1、表11N
‑
1(a)、或表11N
‑
1(b)中所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列，以及分别在表11A
‑
2、表11B
‑
2、表11C
‑
2、表11D
‑
2、表11E
‑
2、表11F
‑
2、表11G
‑
2、表11H
‑
2、表11I
‑
2、表11J
‑
2、表11K
‑
2、表11K
‑
2、表11L
‑
2、表11M
‑
2、表11N
‑
2或表11N
‑
2中列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列；(b)特异性结合至人T细胞受体(TCR)复合物的组分的抗原结合模块2(ABM2)；和(c)特异性结合至人CD2或人肿瘤相关抗原(TAA)的抗原结合模块3(ABM3)。2.如权利要求1所述的MBM，其中ABM1包含在表11A
‑
1、表11B
‑
1、表11C
‑
1、表11D
‑
1、表11E
‑
1、表11F
‑
1、表11G
‑
1、表11H
‑
1、表11I
‑
1、表11J
‑
1、表11K
‑
1(a)、表11L
‑
1、表11M
‑
1、或表11N
‑
1(a)中所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列，以及分别在表11A
‑
2、表11B
‑
2、表11C
‑
2、表11D
‑
2、表11E
‑
2、表11F
‑
2、表11G
‑
2、表11H
‑
2、表11I
‑
2、表11J
‑
2、表11K
‑
2、表11L
‑
2、表11M
‑
2、或表11N
‑
2中列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。3.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11A
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11A
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。4.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11B
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11B
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。5.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11C
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11C
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。6.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11D
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11D
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。7.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11E
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11E
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。8.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11F
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11F
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。9.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11G
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11G
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。10.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11H
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11H
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。11.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11I
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11I
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。12.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11J
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11J
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。13.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11K
‑
1(a)所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11K
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。14.如权利要求1所述的MBM，其中ABM1包含表11K
‑
1(b)所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11K
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。15.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11L
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11L
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。16.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11M
‑
1所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11M
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。17.如权利要求1或权利要求2所述的MBM，其中ABM1包含表11N
‑
1(a)所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11N
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。18.如权利要求1所述的MBM，其中ABM1包含表11N
‑
1(b)所列出的CDR
‑
L1、CDR
‑
L2和CDR
‑
L3序列和表11N
‑
2所列出的相应的CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列。19.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C1的那些序列。20.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C2的那些序列。21.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C3的那些序列。22.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C4的那些序列。23.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C5的那些序列。24.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C6的那些序列。25.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C7的那些序列。26.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C8的那些序列。27.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C9的那些序列。28.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C10的那些序列。29.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C11的那些序列。30.如权利要求3所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C12的那些序列。31.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C13的那些序列。32.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C14的那些序列。33.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C15的那些序列。34.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C16的那些序列。
35.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C17的那些序列。36.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C18的那些序列。37.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C19的那些序列。38.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C20的那些序列。39.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C21的那些序列。40.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C22的那些序列。41.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C23的那些序列。42.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C24的那些序列。43.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C25的那些序列。44.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
‑
H3序列是C26的那些序列。45.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
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L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C27的那些序列。46.如权利要求4所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是C28的那些序列。47.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是AB1的那些序列。48.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是AB2的那些序列。49.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是R1F2的那些序列。50.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF03的那些序列。51.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF04的那些序列。52.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF05的那些序列。53.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
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L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF06的那些序列。54.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、
CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF07的那些序列。55.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF08的那些序列。56.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF09的那些序列。57.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序列是PALF12的那些序列。58.如权利要求5至10中任一项所述的MBM，其中所述CDR
‑
L1、CDR
‑
L2、CDR
‑
L3、CDR
‑
H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3序...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：