分段式EVA阴道内环制造技术

本文公开分段式EVA阴道内环，其以适用于治疗、改善和预防与绝经期以及外阴和阴道萎缩相关的症状的特定药代动力学释放17β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分段式EVA阴道内环
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年3月29日提交的美国序列第62/826,978号和2019年5月3日提交的美国序列第62/843,288号的优先权。其公开内容以引用的方式并入本文中，包括附图。


[0003]本专利技术属于阴道内环领域，特别是分段式乙烯
‑
乙酸乙烯酯(EVA)阴道内环，及其在治疗、改善或预防围绝经期和/或绝经期女性的血管舒缩症状和用于治疗、改善或预防外阴和阴道萎缩(VVA)的用途。

技术介绍

[0004]在绝经期间，卵巢功能下降，循环中雌激素水平急剧下降，导致生理变化和绝经相关的症状。虽然低雌二醇E2水平和泌尿生殖系统症状之间的因果关系已广为人知，1但是血管舒缩症状(VMS)背后的机制不太清楚，但很明显E2虽然不是唯一的责任，但它是主要的内分泌影响因素。2[0005]北美绝经协会(North American Menopause Society)最近发表的立场声明指出，激素疗法(HT)是治疗VMS和泌尿生殖系统症状的最有效方法，广泛使用局部和全身治疗。对于与外阴阴道萎缩(VVA)相关的孤立性泌尿生殖系统症状，建议使用低剂量阴道雌激素进行激素治疗。推荐使用E2单独治疗或与孕激素联合治疗作为无禁忌症女性VMS的一线治疗，其中需要添加孕激素以保护子宫内膜免受无对抗的全身雌激素的影响。3‑5由于对血脂、动脉粥样硬化和血管反应性的有利影响，一些有心血管疾病风险的患者更喜欢使用黄体酮(P)。
6,7
[0006]目前有两种仅基于E2的硅基阴道内环(IVR)在美国(US)批准用于治疗绝经期女性：17β
‑
雌二醇乙酸酯阴道环(Femring：相当于释放50μg/天和100μg/天)批准用于治疗VMS和局部VVA症状，E2阴道环(Estring：7.5μg/天)仅批准用于局部阴道症状。一种在28时间段天内经由IVR递送E2和P的组合产品，用于治疗女性的VMS和VVA(一种已知的绝经的泌尿生殖系统症状)，同时提供子宫内膜保护，将是新颖和理想的。然而，目前在美国没有批准的非口服组合产品同时含有用于治疗VMS和VVA的E2以及子宫内膜保护所必需的黄体酮。
[0007]E2和P在同一个IVR中的共同施用，在28天时间段内提供一致和可靠的非口服剂量，将是治疗VMS和绝经期泌尿生殖系统症状的有价值的选择。

技术实现思路

[0008]本文公开的是乙烯
‑
乙酸乙烯酯(EVA)、阴道内环(IVR)，其中环含有至少两个段/纤维，其中一段含有17β
‑
雌二醇(E2)或E2等效物，并且第二段含有黄体酮(P)或P等效物。
[0009]在一些实施例中，环的直径约57mm，横截面直径为约5mm。
[0010]在一些实施例中，EVA环释放约80μg/天E2至约160μg/天E2。
[0011]在一些实施例中，EVA环释放约80μg/天E2或约160μg/天E2。
[0012]在一些实施例中，EVA环每天释放约4mg至约8mg P。
[0013]在一些实施例中，以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量)中约10w/w的浓度制备含有E2的EVA环段/纤维。
[0014]在其它实施例中，含有E2的EVA段/纤维长度为约15mm长。
[0015]在再其它实施例中，使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量)以最终载药量为27％w/w制备含有P的EVA环段/纤维。
[0016]在又其它实施例中，EVA段/纤维长度为约74.5mm或约148.5mm长。
[0017]在一些实施方案中，IVR环对于释放约4mg/天P的IVR环，在插入后约4小时具有峰值E2血浆浓度，并且对于释放约8mg/天P的EVA环，在插入后约2小时具有峰值E2血浆浓度。
[0018]在其它实施例中，对于释放4mg/天P的环，所公开的EVA环导致平均E
2 AUC0‑
672小时
值为约17,400
±
2,120pg*小时/mL。
[0019]在一些实施例中，对于释放约8mg/天P的EVA环，EVA环的平均E
2 AUC0‑
672小时
值为约21,000
±
3,540pg*小时/mL。
[0020]在一些实施例中，本文公开的EVA环在整个给药间隔内的平均血浆浓度(C
AVG
)对于释放4mg/天P的环为约25.9
±
3.16pg/mL，并且对于释放约8mg/天P的环为约31.3
±
5.26pg/mL。
[0021]在一些实施例中，EVA环的体内释放对于释放约4mg/天P的环为约55.9
±
6.8μg/天，并且对于释放约8mg/天P的环为约67.3
±
11.3μg/天。
[0022]在其它实施例中，本文公开的EVA环导致约130pg/ml
‑
180pg/ml的E2血浆浓度。
[0023]在一些实施例中，本文公开的EVA环导致释放4mg/天P的环的C
最大
值为约1,590
±
272pg/mL，并且对于释放约8mg/天P的环的C
最大
值为约2,400
±
322pg/mL。
[0024]在一些实施例中，EVA环具有的C
AVG
对于释放约4mg/天P的环的平均值为约357
±
11.2pg/mL，对于释放约8mg/天P的环的平均值为约722
±
94.1pg/mL。
[0025]在再其它实施例中，EVA环在IVR插入患者/受试者后的第29天，将E2浓度维持在可量化的水平。
[0026]在一些实施例中，所公开的EVA环具有表1
‑
4和图2
‑
4中发现的一种或多种药代动力学特性。
[0027]在一些实施例中，本文公开了治疗、改善或预防需要使用所公开的EVA环治疗的患者/受试者的与围绝经期或绝经期相关的血管舒缩症状的方法。
[0028]在一些实施例中，由所公开的EVA环治疗、改善或预防的症状选自以下中的一种或多种：潮热、热潮红、盗汗、情绪波动、焦虑、尿失禁、认知障碍(记忆力减退、注意力不集中的问题)、关节痛、体重增加、性功能障碍、阴道障碍、如失眠等睡眠障碍、骨质流失、心脏病、动脉粥样硬化和心悸。
[0029]在一些实施例中，所公开的EVA环治疗、改善或预防需要使用本文公开的EVA环治疗的患者/受试者的与外阴和阴道萎缩(VVA)相关的症状。
[0030]在一些实施例中，所公开的EVA环、治疗、改善或预防选自以下中的一种或多种的VVA症状的症状：干燥、灼热、瘙痒、阴道不适、阴道分泌物、排尿时疼痛和灼热、尿急、尿道感染增加、尿失禁、性交疼痛、性交不适、性活动时阴道润滑减少、阴道腔缩短和收紧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种乙烯
‑
乙酸乙烯酯(EVA)阴道内环(IVR)，其中所述环含有至少两个段/纤维，其中一段含有17β
‑
雌二醇(E2)或E2等效物，并且第二段含有黄体酮(P)或P等效物，其中所述EVA环每天释放约4mg至约8mg P。2.根据权利要求1所述的EVA环，其中所述EVA环释放约80μg/天E2至约160μg/天E2。3.根据权利要求2所述的EVA环，其中所述EVA环释放约160μg/天E2。4.根据权利要求1至3所述的EVA环，其中所述EVA环每天释放约4mg或约8mg P。5.根据权利要求1至4所述的EVA环，其中所述环直径为约57mm。6.根据权利要求1至5所述的EVA环，其中所述环的横截面直径为约5mm。7.根据权利要求1至6所述的EVA环，其中以在EVA(28％乙酸乙烯酯含量)中约10w/w的浓度制备含有E2的所述EVA环段/纤维。8.根据权利要求1至7所述的EVA环，其中含有E2的所述EVA段/纤维长度为约15mm长。9.根据权利要求1至8所述的EVA环，其中使用EVA(28％乙酸乙烯酯含量)以最终载药量为27％w/w制备含有P的所述EVA段/纤维。10.根据权利要求1至9所述的EVA环，其中所述EVA段/纤维长度为约74.5mm或约148.5mm长。11.根据权利要求1至10所述的EVA环，其中所述IVR环对于释放约4mg/天P的所述EVA环，在插入后约4小时具有峰值E2血浆浓度，并且对于释放约8mg/天P的所述EVA环，在插入后约2小时具有峰值E2血浆浓度。12.根据权利要求1至11所述的EVA环，其中对于释放约4mg/天P的环，平均E
2 AUC0‑
672小时
值为约17,400
±
2,120pg*小时/mL。13.根据权利要求1至11所述的EVA环，其中对于释放约8mg/天P的EVA环，平均E
2 AUC0‑
672小时
值为约21,000
±
3,540pg*小时/mL。14.根据权利要求1至12所述的EVA环，其中对于释放4mg/天P的所述环，在整个给药间隔内的平均血浆浓度(C
AVG
)为约25.9
±
3.16pg/mL。15.根据权利要求1至11和权利要求13所述的EVA环，其中对于释放8mg/天P的所述环，在所述整个给药间隔内的所述平均血浆浓...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：D，
类型：发明
国别省市：