一种2-(2-羟苯基)-4H-[1,3]-苯并噁嗪-4-酮制备方法技术

本发明专利技术公开一种药物地拉罗司关键中间体(2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮是药物地拉罗司的中间体。地拉罗司是瑞士诺华公司研发一种新型铁离子螯合剂，治疗因多次输血引起的铁超负荷，2015年美国FDA批准用于两岁及以上儿童，是欧洲六岁以上地中海贫血铁过量患者的一线用药，2010年在中国获得制剂进口。本专利技术提供了一种其中间体2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮的制备方法。
[0003]普遍采用的合成方法是以水杨酸、水杨酰胺、二氯亚砜为原料，制备2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮，氯化亚砜路线存在问题如下：1)该路线水杨酰胺制备如下：水杨酸
→/>水杨酰
→
水杨腈，在工业化生产中，每一步都要对中间产物进行分离纯化，这导致产物在每个步骤都会丢失。2)该路线浓硫酸和氯化亚砜大量使用，导致最终产生大量的含酸废水，无法满足当下日益严格的环保要求。3)氯化亚砜难以冷却，加料受到限制，直接影响到产品的质量和收率，操控难度大。
[0004][0005]因此，提供一种环保、操作易于控制的方法制备中间体2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮，对于地拉罗司工业化生产具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]针对现有技术不足，本专利技术提供一种2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮制备方法。该方法以水杨酸、尿素为原料，氨基磺酸为脱水剂，4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，一步反应制备2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮。该方法步骤简单，后处理简单，无废酸，产品收率稳定，易于实现工业化。
[0007]本专利技术具体技术方案如下：
[0008]一种2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)将水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶加入溶剂中加热反应；
[0010](2)反应结束后浓缩反应液，甲醇重结晶，得黄色针状结晶。
[0011]所述的，步骤(1)中水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶其摩尔比为1:2：1：0.01；
[0012]所述的的，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、邻二氯苯、二苯醚，优选邻二氯苯；
[0013]进一步的，步骤(1)中，溶剂与水杨酸的质量比为20：0.5～1；优选10：1；
[0014]进一步的，步骤(1)中，将水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶在溶剂中加热反应一段时间。反应温度为110～160℃，优选130℃，反应时间为4
‑
8h，优选6h；
[0015]进一步的，步骤(2)中，反应结束后浓缩反应液，用甲醇重结晶，加入的甲醇与水杨酸的质量比为1:1。
[0016]本专利技术以水杨酸、尿素为反应原料，氨基磺酸作为脱水剂、4
‑
二甲氨基吡啶作为催化剂一步生成2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮。首先水杨酸在氨基磺酸和4
‑
二甲氨基吡啶共同作用下生成水杨酰胺；在氨基磺酸和4
‑
二甲氨基吡啶水杨酰胺再水杨酸反应生成中间体；该中间体在4
‑
二甲氨基吡啶的催化下环化脱去水得到2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮。
[0017]本专利技术具有以下有益效果：本专利技术2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮由水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶一步反应得到，原料易得，合成工艺简单，操作简易，合成过程不会产生大量废水，环保性更高，在实际应用中可实施性高。
附图说明
[0018]图1为2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮的1HNMR
具体实施方式
[0019]下面通过具体实施例进一步说明本专利技术，但本专利技术并不限于此，具体保护范围见权利要求。
[0020]实施例1
[0021]水杨酸13.8克，水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶按照摩尔比1:2:1:0.01进行投料，加入40mL甲苯，加热到100℃，反应8h。反应结束后，浓缩溶剂，加入17.4mL甲醇重结晶，过滤、干燥得到黄色针状固体18.7克，经核磁谱图表征为2
‑
(2
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羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮，收率为78.2％。
[0022]实施例2
[0023]水杨酸13.8克，水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶按照摩尔比1:2:1:0.01进行投料，加入40mL邻二氯苯，加热到130℃，反应6h。反应结束后，浓缩溶剂，加入17.4mL甲醇重结晶，过滤、干燥得到黄色针状固体21.8克，经核磁谱图表征为2
‑
(2
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羟苯基)
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4H
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]
‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮的制备方法，其特征在于，合成路线如下：包括以下步骤：(1)将水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶加入溶剂中，保持温度在110
‑
160℃，反应4
‑
8h；(2)反应结束后浓缩反应液，甲醇重结晶，得黄色针状结晶。2.如权利要求1所述的2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]
‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水杨酸、尿素、氨基磺酸、4
‑
二甲氨基吡啶其摩尔比为1:2：1：0.01。3.如权利要求1所述的2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]
‑
苯并噁嗪
‑4‑
酮的制备方法，其特征在于，所述的，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、邻二氯苯、二苯醚。4.如权利要求1所述的2
‑
(2
‑
羟苯基)
‑
4H
‑
[1,3]
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：付永丰，高爱红，徐婷，杨旭，高修正，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：