降低系统性调节性T细胞水平或活性来治疗CNS疾病和损伤技术方案

提供了用于治疗不包括自身免疫性神经炎性疾病—复发

【技术实现步骤摘要】
降低系统性调节性T细胞水平或活性来治疗CNS疾病和损伤


[0001]本专利技术一般性地涉及用于通过短暂地降低循环中系统性免疫抑制的水平来治疗中枢神经系统(Central Nervous System，CNS)的疾病、障碍、病症或损伤的方法和组合物。

技术介绍

[0002]大部分的中枢神经系统(CNS)病理共有共同的神经炎性组分，其是疾病发展的一部分并且导致疾病恶化。在这些病理中，阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease，AD)(一种年龄相关性神经变性疾病)以记忆和认知功能的进行性丧失为特征，其中提出淀粉样蛋白
‑
β(Aβ)聚集体的累积在CNS内的炎性级联反应中起关键作用，最终导致神经元损伤和组织破坏(Akiyama等,2000；Hardy和Selkoe,2002；Vom Berg等,2012)。尽管神经变性疾病中发生慢性神经炎性应答，但是在过去十年内研究基于免疫抑制的神经变性疾病治疗的临床和临床前研究已提出为什么抗炎性药物达不到要求的问题(Breitner等2009；Group等,2007；Wyss
‑
Coray和Rogers,2012)。我们提供了新的解决方案，其克服了AD以及类似CNS疾病和损伤的现有治疗的缺点；该方法基于我们对不同的系统性和中枢免疫系统组分在CNS维持和修复中的作用的独特了解。

技术实现思路

[0003]在一个方面，本专利技术提供了用于治疗不包括自身免疫性神经炎性疾病—复发
‑
缓解型多发性硬化(relapsing
‑
remitting multiple sclerosis，RRMS)的CNS的疾病、障碍、病症或损伤的药物组合物，其包含引起个体中系统性免疫抑制的水平降低的活性剂，其中所述药物组合物用于通过包括至少两个治疗过程的给药方案来施用，每个治疗过程顺序地包括治疗期，之后是非治疗的间隔期。
[0004]在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗不包括自身免疫性神经炎性疾病—复发
‑
缓解型多发性硬化(RRMS)的中枢神经系统(CNS)的疾病、障碍、病症或损伤的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过包括至少两个治疗过程的给药方案来施用，每个治疗过程顺序地包括治疗期，之后是非治疗期的间隔期。
附图说明
[0005]图1A至1B描绘了在AD的5XFAD转基因小鼠模型(AD
‑
Tg)中随疾病进程的脉络丛(choroid plexus，CP)活性。(A)从1、2、4和8个月大AD
‑
Tg小鼠分离的CP中通过RT
‑
qPCR测量的基因icam1、vcam1、cxcl10和ccl2的mRNA表达水平，示为与年龄匹配WT(野生型)对照相比的倍数变化(n＝6
‑
8/组；学生t检验，针对每个时间点)。(B)经针对上皮紧密连接分子Claudin
‑
1(Hoechst核染色)和整联蛋白配体ICAM
‑
1免疫染色的8个月大AD
‑
Tg小鼠和年龄匹配WT对照的CP的代表性显微镜图像(比例尺，50μm)。在所有图中，误差棒均表示平均值
±
s.e.m.；*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001。
[0006]图2A至2C示出了(A)未患CNS疾病的年轻人和年长人以及AD患者的人死后CP中ICAM
‑
1免疫反应性的量化(n＝5/组；单向ANOVA，接着是Newman
–
Keuls事后分析)；(B)8个月大AD
‑
Tg小鼠和年龄匹配WT对照的CP中表达IFN
‑
γ的免疫细胞的流式细胞术分析(细胞内染色，并且对CD45预先门控)。阴影的直方图表示同型对照(n＝4
‑
6/组；学生t检验)；以及(C)与年龄匹配WT对照相比的、从4和8个月大AD
‑
Tg小鼠分离的CP组织中通过RT
‑
qPCR测量的ifn
‑
γ的mRNA表达水平(n＝5至8/组；学生t检验针对每个时间点)。在所有图中，误差棒均表示平均值
±
s.e.m.；*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001。
[0007]图3A至3B描绘了(A)8个月大AD
‑
Tg小鼠和WT对照小鼠中CD4
+
Foxp3
+
脾细胞频率(对TCRβ预先门控)的代表性流式细胞术图；以及(B)对来自1、2、4和8个月大AD
‑
Tg小鼠和WT对照小鼠的脾细胞的定量分析(n＝6
‑
8/组；学生t检验针对每个时间点)。在所有图中，误差棒均表示平均值
±
s.e.m.；*：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.001。
[0008]图4示出了门控策略和在最后一次注射DTx后1天来自AD
‑
Tg/Foxp3
‑
DTR
+/
‑
小鼠的脾细胞的代表性流式细胞术图。连续4天腹膜内(i.p.)注射DTx，实现Foxp3
+
细胞的约99％消耗。
[0009]图5A至5G示出了在AD
‑
Tg小鼠中短暂地消耗Treg的作用。(A)将AD
‑
Tg/Foxp3
‑
DTR
+
(其表达DTR转基因)和非DTR表达AD
‑
Tg同窝出生小鼠(AD
‑
Tg/Foxp3
‑
DTR
‑
)对照组用DTx处理连续4天。在最后一次DTx注射后1天，6个月大经DTx处理的AD
‑
Tg小鼠中通过RT
‑
qPCR测量的基因icam1、cxcl10和ccl2的CP mRNA表达水平(n＝6
‑
8/组；学生t检验)。(B
‑
D)在最后一次DTx注射后3周，6个月大经DTx处理的AD
‑
Tg小鼠和对照的脑实质(不包括脉络丛，将其单独切除)的流式细胞术分析。经DTx处理的AD
‑
Tg/Foxp3
‑
DTR
+
小鼠和AD
‑
Tg/Foxp3
‑
DTR
‑
对照的脑实质中CD11b
高
/CD45
高
mo
‑
MΦ细胞和CD4
+
T细胞数目增加的定量流式细胞术分析(B)以及CD4
+
Fo本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.引起个体中系统性免疫抑制的水平降低的活性剂在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物中的用途，其中所述活性剂选自抗PD
‑
1抗体、抗PD
‑
L1抗体或其组合；所述药物组合物用于通过包括至少两个治疗过程的给药方案来施用，每个治疗过程顺序地包括治疗期，所述治疗期包括向所述个体施用所述药物组合物，之后是非治疗期，在所述非治疗期中不向所述个体施用所述药物组合物；所述非治疗期时长为3周至6个月；并且当所述治疗期包含重复施用时：所述药物组合物在所述治疗期的期间，每日或者每2、3、4、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：耶达研究与开发有限公司，
类型：发明
国别省市：