用于制备L-赤型生物蝶呤类化合物的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及用于制备L

【技术实现步骤摘要】
用于制备L-赤型生物蝶呤类化合物的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，特别是涉及用于制备L-赤型生物蝶呤类化合物的中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]式(I)表示L-赤型生物蝶呤类化合物是目前大多数药物的重要中间体，特别是沙丙蝶呤类药物。例如：式(Ib)表示的(R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4 (3H)-喋啶酮(BH4)，其是生物体内羟基化反应和加氧酶中必须的辅酶，是一氧化氮合成酶(NOS)最重要的辅酶，其盐酸盐(即二盐酸沙丙蝶呤，结构式为式(Ic))已被很多国家批准用于治疗苯丙酮尿症。
[0003][0004]而目前合成二盐酸沙丙蝶呤的主要方法是通过式(Ia)所示的化合物氢化还原获得。
[0005][0006]故如何安全、高效获得式(I)表示L-赤型生物蝶呤类化合物成了目前研发热点。
[0007]目前，存在较多关于L-赤型生物蝶呤类化合物的合成报道。例如：Andrews等人(J.Chem. Soc.1969,928)报道了5-脱氧-L-阿拉伯糖与2-氨基-4-氯-3-硝基-6-羟基嘧啶的缩合制备生物蝶呤；但其光学纯度和化学纯度均不足，无法放大。
[0008]Welustock J.(US3505329)，Taylor E.C.(J.Am.Chem.Soc.1979,98,2301)报道了光学选择性更高的方法，如下路线所示：
[0009][0010]以L-鼠李糖为原料与乙硫醇反应生成的缩硫醛，被氧化成砜后，碱处理脱除一个碳得到 5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)。5-脱氧-L-阿拉伯糖再与2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)反应生成L-赤型生物蝶呤。经后续的改进(Helv chim acta 1985:1639)，成为目前工业化的路线。方法是将5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)先用苯肼处理然后用乙酸酐处理转化成的相应的乙酰苯腙(G)。然后与TAP环合，其不进行分离而是立即进行氧化得到乙酰化的L-赤型生物碟呤。进一步脱保护得到L-赤型生物碟呤。
[0011]然而该工业路线存在重大的缺陷：1)关键中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成，需采用L
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鼠李糖与具有浓重臭味的乙硫醇缩合成缩醛，操作复杂，污染严重，目前已不在工业上使用； 2)中间体5-脱氧-L-阿拉伯糖本身不稳定，不能长时间储存，现制备现用；3)5-脱氧-L-阿拉伯糖制备的各步中间体大多是油状物，且均不稳定，因此需要使用粗品从C一路推到L-赤型生物蝶呤，使得该工艺难于控制质量和进行GMP生产；4)采用5-脱氧-L-阿拉伯糖衍生物与2， 4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(TAP)缩合制备L-赤式生物蝶呤，选择性差，杂质多，收率低；5) 生成的L-赤式生物蝶呤，因其在常用溶剂中溶解度极差，纯化极其困难，其质量直接负面影响后续氢化制备盐酸沙丙蝶呤的质量。
[0012]综合目前的技术来看，目前世界范围内L-赤型生物蝶呤类化合物的工艺改进还大都停留在5-脱氧-L-阿拉伯糖制备上，特别是采用其他试剂替代硫醇，以减少气味和污染；对5-脱氧
ꢀ-
L-阿拉伯糖衍生物与TAP缩合上没有显著进展，且原料昂贵、路线长、产率较低，导致生产成本高，安全性能低，无法满足现代药物工业生产的需求。
[0013]基于此，本申请人开发了一套全新的合成路线，以烯烃类化合物作为原料，并利用双羟化反应构建所需构型的双羟基，有效地避免了5-脱氧-L-阿拉伯糖(D)等中间体的使用，进而避免具有浓重臭味的乙硫醇等的使用，有效地降低了环境污染，绿色环保。进一步研究发现，虽然采用双羟化反应构建手性中心能够很大程度地降低手性产物的分离难度，但若需要获得高纯度产品，仍然需要使用柱分离等手段，不利于工业生产。

技术实现思路

[0014]基于此，有必要提供一种操作简便的用于L-赤型生物蝶呤类化合物的中间体及其
制备方法。
[0015]具有式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVa-3)或式(IVa-4)所示结构的中间体：
[0016][0017]其中，
[0018]表示双羟基、第一试剂和第二试剂反应生成的结构；
[0019]表述双羟基与第一试剂反应生成的结构；
[0020]所述第一试剂为硼酸酯或硼酸；
[0021]所述第二试剂为手性氨基醇；
[0022]W为NH
x
，X为0、1或2；
[0023]R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代或未取代的杂芳基；
[0024]R2和R3各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R2和R3可和与所述R2、R3相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；
[0025]R4为-COOR5、-CONR6或-CN；
[0026]Z为氢原子或离去基团；
[0027]Y为O或不存在。
[0028]上述中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0029]将待拆分化合物、第一试剂、第二试剂和非质子性溶剂混合，加热回流，反应完成后，结晶获得式(IVa-1)或式(IVa-2)所示结构的中间体；其中，所述待拆分化合物为式(IVa) 和式(IVa')组成的混合物；
[0030][0031]上述中间体在制备L-赤型生物蝶呤类化合物中的应用。
[0032]一种采用上述中间体制备式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的方法，包括以下步骤：
[0033][0034]提供式(IIa)所示化合物；
[0035]将所述式(IIa)所示化合物进行双羟化反应，获得式(IVa)和式(IVa')所示化合物组成的待拆分化合物；
[0036]采用手性拆分试剂组拆分所述待拆分化合物，得到式(IVa-1)所示化合物；
[0037]将所述式(IVa-1)所示化合物与和/或盐依次进行环化反应和水解反应，制得式(I)所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；
[0038]其中，所述手性拆分试剂组包括第一试剂和第二试剂，所述第一试剂为硼酸酯或硼酸；
[0039]所述第二试剂为手性氨基醇；
[0040]W、Z、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义；
[0041]E表述卤素、C
1-4
烷氧基、C
1-4
烷硫基或氨基。
[0042]一种手性拆分试剂组，包括第一试剂和第二试剂，其中，所述第一试剂为硼酸酯或硼酸；所述第二试剂为手性氨基醇。
[0043]一种手性拆分试剂组，由手性氨基醇和硼酸酯组成。
[0044]上述手性拆分试剂组在制备L-赤型生物蝶呤类化合物中的应用。
[0045]上述通式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVa-3)或式(IVa-4)所示结构的中间体及其制备方法具有以下优点：
[0046]1)由于通式(IVa-1)或式(IVa-2)所示结构的中间体在非本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(IVa-1)、式(IVa-2)、式(IVa-3)或式(IVa-4)所示结构的中间体：其中，表示双羟基、第一试剂和第二试剂反应生成的结构；表述双羟基与第一试剂反应生成的结构；所述第一试剂为硼酸酯或硼酸；所述第二试剂为手性氨基醇；W为NH
x
，X为0、1或2；R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代或未取代的杂芳基；R2和R3各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R2和R3可和与所述R2、R3相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；R4为-COOR5、-CONR6或-CN；R5和R6各自独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代或未取代的杂芳基；Z为氢原子或离去基团；Y为O或不存在。2.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于，所述Y不存在，Z为氢原子，R4为氰基，R1为甲基。3.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于，所述第一试剂为硼酸酯；所述第二试剂为手性氨基醇。4.根据权利要求3所述的中间体，其特征在于，R8为取代或未取代的C
1-10
烷基、取代或未取代的C
3-10
环烷基；和/或
具有以下结构：其中，与R
20
和R
21
相连的碳原子、与R
22
和R
23
相连的碳原子中至少有一个碳原子为手性碳；R
20
、R
21
、R
22
和R
23
各自独立地选自H、取代或未取代C
1-6
烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代萘基、或取代或未取代喹啉基；R
24
和R
25
各自独立地选自：H、取代或未取代C
1-6
烷基、取代或未取代苯基；R
23
和R
24
可相互连接形成环状结构；R
23
、R
24
和R
25
可相互连接形成桥环结构。5.根据权利要求4所述的中间体，其特征在于，R
20
、R
21
、R
22
和R
23
各自独立地选自H、苯基、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基取代喹啉基；R
24
和R
25
各自独立地选自：H、C
1-6
烷基或苯基；R
23
和R
24
可相互连接形成五元含氮杂环；R
23
、R
24
和R
25
可相互连接形成结构。6.根据权利要求1所述的中间体，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：江苏众强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：