奥希替尼药用共晶体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及晶型药物分子技术领域，具体提供了奥希替尼共晶体及其制备方法和应用。本发明专利技术药用共晶体为奥希替尼

【技术实现步骤摘要】
奥希替尼药用共晶体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及晶型药物分子
，特别涉及奥希替尼共晶体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]奥希替尼(Osimertinib)，化学名：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，英文名字：N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)acrylamide。CAS号：1421373-65-0，其结构式如下所示：
[0003][0004]肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。
[0005]阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的ADZ9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，ADZ9291可使这一挑战性的突变无效。ADZ9291对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。
[0006]专利CN103702990A公开了ADZ9291的化合物结构。该专利中还公开了此化合物及其甲磺酸盐的多晶型，其中包括奥希替尼甲磺酸盐晶型A和奥希替尼甲磺酸盐晶型B。原研公司采用奥希替尼的甲磺酸盐用于临床研究。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。并且甲磺酸盐存在引湿性高且高湿度易潮解的问题。通过成盐方式提高候选化合物的溶解度已成为药物研发中的重要手段。与药物的游离形式相比，适宜的药物盐型能提高药物的溶解度，增加物理化学稳定性，而且药物成盐后还可改善其熔点、吸湿性、结晶类型等物理性质。
[0007]专利CN104961731A公开了奥希替尼磷酸盐；专利CN106432231A公开了奥希替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；克服了甲磺酸盐高毒性、高引湿性的问题，而且溶解性比奥希替尼有较大的提高。专利CN107915725A公开了奥希替尼新的药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，专利CN110483486A公开了奥希替尼酮咯酸盐，改善了甲磺酸盐高引湿性的问题。
[0008]虽然现有文献已经公开了众多的奥希替尼晶型，但是对其晶型的系统研究还是有
待完善，特别是奥希替尼共晶。现在关于其他盐的报道有很多，但是其成药性有待进一步研究。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供奥希替尼共晶体及其制方法的方法，为奥希替尼在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥奥希替尼的药用价值。
[0010]本专利技术技术方案具体如下：
[0011]本专利技术奥希替尼药用共晶体，所述药用共晶体的共晶配体为苹果酸、丙二酸、香草酸或山梨酸。
[0012]优选地，所述的药用共晶体为奥希替尼-苹果酸共晶体或奥希替尼-丙二酸共晶体。
[0013]优选地，所述奥希替尼药用共晶体为奥希替尼-苹果酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.68
±
0.2
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，6.87
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处有特征峰。进一步优选地，所述奥希替尼-苹果酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.68
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处有特征峰。再进一步地，所述希替尼-苹果酸共晶提，使用Cu-Kα辐射，具有如1图所示的X射线衍射图谱。
[0014]优选地，所述奥希替尼药用共晶体为奥希替尼-丙二酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.54
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0.2
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，5.52
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处有特征峰。进一步优选地，所述奥希替尼-丙二酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.54
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处有特征峰。再进一步地，所述希替尼-丙二酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，具有如5图所示的X本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.奥希替尼药用共晶体，其特征在于：所述药用共晶体的共晶配体为苹果酸、丙二酸、香草酸或山梨酸。2.如权利要求1所述的奥希替尼药用共晶体，其特征在于：所述药用共晶体为奥希替尼-苹果酸共晶体或奥希替尼-丙二酸共晶体。3.如权利要求2所述的奥希替尼药用共晶体，其特征在于：所述奥希替尼药用共晶体为奥希替尼-苹果酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.68
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处有特征峰。4.如权利要求2所述的奥希替尼药用共晶体，其特征在于：所述奥希替尼药用共晶体为奥希替尼-苹果酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在3.68
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处有特征峰。5.如权利要求2所述的奥希替尼药用共晶体，其特征在于：所述奥希替尼药用共晶体为奥希替尼-丙二酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.54<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，翟立海，夏祥来，郭立红，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：