本发明专利技术公开了一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺。薄膜由内层和外层构成：载药微球与载药静电纺丝纤维相结合组成内层结构，其中纤维组成内层连续相，微球以分散相的形式均匀分布在内层上；外层由载药静电纺丝纤维单独组成。本发明专利技术经微创手术植入后可程序式降解缓释药物，实现病灶原位给药及全身系统给药，药物利用率高。本发明专利技术工艺简单、材料可完全生物降解，在治疗全身性骨质疏松方面应用前景广阔。应用前景广阔。
【技术实现步骤摘要】
一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺
[0001]本专利技术属于医用生物材料领域，具体涉及一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜及其制备工艺。
技术介绍
[0002]骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。随着社会老龄化的加剧，我国65岁以上人群患病率达32.0%，其中男性为10.7%，女性为 51.6%，对患者及其家人的身心带来极大的影响。身长缩短、驼背、腰背疼痛等是老年人骨质疏松的典型症状，严重时可能出现椎体压缩性骨折。
[0003]手术治疗老年人骨质疏松引起的椎体压缩性骨折虽具有安全、有效、明显缩短住院和卧床时间等优势，但是仅可作用于治疗的靶椎体，无系统治疗效果，术后往往需要配合双膦酸盐类、降钙素类、甲状旁腺激素等药物治疗。其中双膦酸盐类药物具有抑制破骨细胞活性、诱导破骨细胞凋亡的特点，在抑制骨吸收和增加骨量方面疗效显著，是目前治疗骨质疏松的一线药物。然而双膦酸盐类药物主要采用口服和静脉注射系统用药的方式，口服给药不但会对上消化道带来较大的刺激，而且吸收率极低，一般在1%左右，药物不能在局部达到很好的浓集。而静脉注射给药的方式，如唑来膦酸，在给药初始24小时内，给药量的44
±
18%排泄到尿中，从全身循环中快速消除，药物利用率低且给肾脏等器官带来较大的负担。
[0004]针对手术治疗无全身性治疗效果及系统给药利用率低、副作用大的缺点，介入靶向给药、药物缓释系统等技术发展起来。中国专利CN201910488081.7公开了一种表面载药的椎体成形扩张球囊及其制备方法，在球囊本体表面附有载药膜，载药膜由多层载药涂层制成。其中第一层载药涂层通过静电纺丝工艺形成，除第一层外，其他载药涂层通过静电纺丝、喷涂、浸提或涂刷的方式形成，但该方法难以有效控制药物释放速率，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，产生副作用的风险性较大。中国专利CN201510444647.8公开了一种骨科植入类器械的表面改性方法，该方法在器械表面负载活性锶盐和双膦酸盐，实现药物在植入器械周围原位的长期释放。该方法主要针对需要骨科器械植入的骨折患者，不适用于一般的骨质疏松患者。中国专利CN200710002672.6公开了一种双膦酸盐和雷奈酸锶药物组合用以治疗骨质疏松，但仍然采用口服方式给药的胶囊、片剂、颗粒剂或滴丸等形式，全身给药的方式缺乏靶向机制，药物利用率低，疗效大打折扣。
技术实现思路
[0005]为解决上述问题，本专利技术利用生物降解型高分子材料作为药物缓释载体，制备可降解高分子载药薄膜，提供一种局部介入定向给药系统。
[0006]本专利技术所述可降解高分子载药薄膜结构上由内层和外层组成，内层为“芯层”、外层为“壳层”的夹层结构，内层和外层均由可降解高分子材料组成。
[0007]具体的，采用载药微球与药物、聚合物共混形成纺丝液，其中载药微球以固态微球的形式均匀悬浮于纺丝液中，经静电纺丝工艺微球随纺丝射流喷涂到接收器上，纤维与微
球共同组成可降解高分子载药薄膜的内层结构，其中，纤维组成内层结构连续相，微球以分散相的形式均匀分布在内层上。
[0008]具体的，外层由静电纺丝纤维单独组成，对内层形成覆盖包裹。
[0009]具体的，药物分别负载于内层静电纺丝纤维、内层微球内部及外层静电纺丝纤维上。
[0010]上述可降解高分子载药薄膜的内层及外层纺丝纤维直径在0.6
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3μm之间，外层厚度为0.3-0.5mm，内层厚度为0.5-1mm，外层载药量为2-10mg/cm2，内层载药量为5-20 mg/cm2。
[0011]上述可降解高分子载药薄膜的内层及外层纺丝纤维所用材料为合成型可降解高分子材料或天然型生物降解高分子材料。
[0012]具体的，合成型生物降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-己内酯（PLCL）、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）中的一种或多种，其特性粘度在0.5
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2.5dl/g，重均分子量20000
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100000；具体的，天然型生物降解高分子材料为羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或多种，相对分子质量5000-100000。
[0013]上述内层载药微球尺寸在2
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10μm之间，药物占微球质量比为20-30%。
[0014]具体的，内层结构中载药微球所用高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸（PLGA），PLGA组分中羟基乙酸组分不低于70%，特性粘度范围0.4
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1.5dl/g，重均分子量20000-100000之间。
[0015]上述纺丝纤维及微球所载药物为双膦酸盐药物，其中双膦酸盐类药物为阿仑膦酸钠、唑来膦酸、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠中的一种或多种。
[0016]本专利技术还提供了一种可降解载药薄膜的制备工艺，首先经静电纺丝工艺在接收器上喷涂形成一层外层，之后将经乳化分散溶剂挥发法、凝聚法、聚合法、喷雾干燥法等方式制备载药微球以及药物、纺丝纤维所用高分子聚合物共混形成纺丝液，经静电纺丝工艺在外层表面共同喷涂形成内层结构，最后在内层表面继续静电纺丝形成一层外层。三次纺丝形成以内层为“芯层”、外层为“壳层”的夹层结构。该工艺操作简单、易于实施、便于工业化生产，具体操作如下：（1）将人工合成型或天然型可降解高分子材料经有机溶剂充分溶解后，在湿度40-80%，温度25-35℃的条件下，设置纺丝电压6-10KV，微量泵按照0.025-0.050mm/min的速度进行推注，喷丝口与接收器的水平距离为10-30cm，在接收器上接收纺丝纤维。
[0017]（2）制备载药微球，微球制备方法可为乳化分散溶剂挥发法、凝聚法、聚合法、喷雾干燥法中的一种。
[0018]（3）将药物、纤维所用高分子材料以及步骤（2）所制备的载药微球三组分共混形成静电纺丝溶液，优选的，首先将药物、纤维所用高分子材料经搅拌完全溶解于有机溶剂中之后再加入载药微球，机械搅拌使载药微球均匀悬浮于溶液中。
[0019]（4）经静电纺丝工艺，将步骤（3）所形成的三组分纺丝液喷涂到在步骤（1）形成的外层表面，形成薄膜内层结构。
[0020]（5）步骤（4）喷涂完毕后，继续在其表面喷涂步骤（1）中纺丝液，形成外层结构。
[0021]进一步的，步骤（2）合成载药微球过程中所用有机溶剂为六氟异丙醇强溶剂，步骤
（1）及（3）中可用有机溶剂为氯仿、甲苯、四氢呋喃、丙酮、n, n-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
[0022]本专利技术所述的纤维及微球材料均由人工合成型或天然型可降解高分子材料组成，通过控制聚合物中单组分的种类、比例实现对降解时间的有效控制。其中，组成微球的PLGA中羟基乙酸的比例不低于70%，保证其只能溶于六氟异丙醇强溶剂，避免在步骤（3）中形成三组分纺丝本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种可治疗全身骨质疏松的可降解载药薄膜，其特征在于，薄膜由内层和外层构成：内层由载药微球与载药静电纺丝纤维相结合而成，其中纤维组成内层连续相，微球以分散相的形式均匀分布在内层上；外层由载药静电纺丝纤维单独构成。2.根据权利要求1所述的可降解载药薄膜，其特征在于，所述组成内层及外层的静电纺丝纤维直径在0.6-3μm之间，外层厚度为0.3-0.5mm，内层厚度为0.5-1mm，外层载药量为2-10mg/cm2，内层载药量为5-20 mg/cm2。3.根据权利要求1和2所述静电纺丝纤维所用材料为合成型生物降解高分子材料或天然型生物降解高分子材料；所述合成型生物降解高分子材料为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-己内酯 （PLCL）、聚乙二醇（PEG）、聚乙交酯（PGA）、聚己内酯（PCL）中的一种或多种，其特性粘度在0.5
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2.5dl/g，重均分子量20000
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100000；所述天然型生物降解高分子材料为羧甲基纤维素钠（CMC）、羟丙基甲基纤维素（INN）、聚乙烯醇（PVA）、壳聚糖、海藻酸钠中的一种或多种，相对分子质量5000-100000。4. 根据权利要求1所述的可降解载药薄膜，其特征在于，所述内层载药微球尺寸在2
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10μm之间，药物占微球质量比为20-30%。5.根据权利要求1和4所述的载药微球，其特征在于，所用材料为聚乳酸-羟基乙酸（PLGA），PLGA组分中羟基乙酸占比不低于70%，特性粘度为0.4-1.5dl/g，重均分子量为20000-100000。6.根据权利要求1和2所述的可降解载药薄膜，其特征在于，所述药物分别负载于内层纺丝纤维、载药微球内部及外层纺丝纤维。7.根据权利要求6所述的可...
【专利技术属性】
技术研发人员：张海军，张淑欣，袁坤山，车超越，孙钢，侯文博，尹玉霞，鲁手涛，段翠海，
申请(专利权)人：山东百多安医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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