一种负载双氢青蒿素的纳米载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种负载双氢青蒿素的纳米载体及其制备方法和应用，由钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体(CFMSN)及负载于该载体上的双氢青蒿素(DHA)组成，其中：钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体与双氢青蒿素的质量比(93～105):(18～20)；钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体中，钙和铁的掺杂量分别为(2.0～3.4)wt％和(1.0～2.3)wt％。本发明专利技术提供了一种负载双氢青蒿素的治疗纳米载体，包括钙铁掺杂的介孔二氧化硅和负载于介孔孔道内的DHA。在本发明专利技术中，所述钙铁掺杂介孔二氧化硅具有类芬顿活性，可直接分解肿瘤组织部位积累的大量过氧化氢产生

【技术实现步骤摘要】
一种负载双氢青蒿素的纳米载体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于纳米材料技术和生物医药领域，特别是涉及一种负载双氢青蒿素的纳米载体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症是严重威胁人类健康的高发病例，目前临床上主要采用手术、化疗和放疗的癌症治疗方式，但其治疗效果有限并且副作用明显。因此，迫切需要开发高效的新型癌症治疗方法。化学动力疗法(Chemodynamic Therapy，CDT)是一类利用芬顿反应或类芬顿反应，通过将内源性H2O2转化为
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OH自由基来诱导细胞凋亡和坏死的新兴疗法。CDT具有较高的肿瘤特异性和选择性，并且在治疗过程中不需要外界刺激，是近年来热门的研究方向之一。但肿瘤内有限的H2O2含量和过度表达的还原性物质(谷胱甘肽，GSH)限制了其在实际治疗中的效果。此外，钙离子介导的胀亡疗法(oncosis therapy，OT)也作为一种新兴方法正在迅速发展。癌细胞比正常细胞对Ca
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浓度升高更为敏感，可以通过引入外源性的Ca
2+
激活肿瘤细胞死亡。然而，由于细胞具有Ca
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外排的保护机制，使得抗癌效果受到限制。
[0003]青蒿素及其衍生物除了治疗疟疾作用，目前还被发现具有抗癌效果。其中双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)的抗癌活性最好。在DHA的抗癌机制中，最广泛接受的机制是Fe
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介导的DHA内过氧桥裂解产生有机自由基。此外，DHA还被发现会抑制细胞内Ca<br/>2+
外流，导致细胞内Ca
2+
超载。但是DHA的水溶性差，在体内代谢快，难以在肿瘤部位积聚。因此迫切需要研究开发一种药物递送系统，负载DHA用于肿瘤治疗。
[0004]由于肿瘤异质性与多药耐药性，采用单一的疗法往往无法根除肿瘤，治疗效率低。同时，不同疗法之间的协同增强作用能够产生显著的超加效应，在减小毒副作用、增强疗效方面潜力巨大。因此，将多种治疗方式整合到同一个纳米载体上，是治疗癌症的一个重要研究方向。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种负载双氢青蒿素的纳米载体及其制备方法和应用，本专利技术的纳米载体为钙铁掺杂介孔二氧化硅(CFMSN)，不仅可以负载DHA，而且具有发生芬顿反应的能力，能将H2O2催化为
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OH。同时该载体可以响应肿瘤微环境，释放钙铁离子和DHA，实现DHA介导的化疗、CFMSN/Fe
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介导的CDT、Fe
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DHA介导的CDT和Ca
2+
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DHA介导的OT的协同治疗作用。
[0006]本专利技术这种负载双氢青蒿素的纳米载体，由钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体(CFMSN)及负载于该载体上的双氢青蒿素(DHA)组成，其中：钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体与双氢青蒿素的质量比(93～105):(18～21)；钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体中，钙和铁的掺杂量分别为(2.0～3.4)wt％和(1.0～2.3)wt％。
[0007]所述的钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体的平均粒径为80～90nm，比表面积为300～400m2/g，孔容为0.4～0.7cm3/g，孔径为2～4nm。
[0008]本专利技术这种负载双氢青蒿素的纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)将十八烷基三甲氧基硅烷(C
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TMS)加入至由去离子水、乙醇和氨水组成的混合溶液中，搅拌混匀后，在搅拌条件下，加入正硅酸乙酯、乙醇铁溶液和氯化钙溶液，进行继续搅拌反应，待反应完成后，进行抽滤，收集固体产物，固体产物干燥后，煅烧除去模板剂，得到钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体CFMSN；
[0010](2)将步骤(1)中CFMSN分散于去离子水中，加入含有DHA的乙醇溶液；在室温下搅拌一段时间后开盖搅拌，直至乙醇溶液全部挥发；通过离心收集产物，并用乙醇洗涤几次，最后真空干燥，得到负载DHA的钙铁掺杂介孔二氧化硅(CFMSN@DHA)。
[0011]所述步骤(1)中，混合溶液中去离子水、乙醇和氨水的体积比为(100～150):(400～500):(40～50)，十八烷基三甲氧基硅烷(C
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TMS)与混合溶液的体积比(0.5～0.7):(540～700)；乙醇铁溶液为含有乙醇铁的乙醇溶液，浓度为3～4mg/mL，氯化钙溶液为氯化钙水溶液，浓度为6～8mg/mL；C
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TMS、正硅酸乙酯、乙醇铁和氯化钙按照比例为：(0.5～0.7)ml:(1.0～1.5)ml:(60～80)mg:(30～40)mg。
[0012]优选的，所述的C
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TMS、正硅酸乙酯、乙醇铁和氯化钙的比例为0.625ml:1.325ml:70mg:34.84mg；混合溶液中去离子水、乙醇和氨水的体积比125:450:43.75；十八烷基三甲氧基硅烷(C
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TMS)与混合溶液的体积比0.625:593.75；乙醇铁溶液的浓度为3.5mg/mL，氯化钙溶液的浓度为6.968mg/mL。
[0013]所述步骤(1)中，继续搅拌温度为20～40℃，继续搅拌反应时间为7～9h；干燥温度为50～70℃，干燥时间为3～5h，煅烧温度为500～600℃，煅烧时间为5～7h。
[0014]优选的，继续搅拌温度为30℃，继续搅拌反应时间为8h；干燥温度为60℃，干燥时间为4h，煅烧温度为550℃，煅烧时间为6h。
[0015]所述步骤(2)中，CFMSN和DHA的质量比为(1～3):(0.5～1.5)，CFMSN分散液的浓度为4～6mg/mL，DHA的乙醇溶液浓度为2～3mg/mL，搅拌时间为12～24h，挥发搅拌时间为40～50h。
[0016]优选的，所述CFMSN和DHA的质量比为2:1，CFMSN分散液的浓度为5mg/mL，DHA的乙醇溶液浓度为2.5mg/mL，搅拌时间为24h，挥发搅拌时间为45h。
[0017]所述的负载双氢青蒿素的纳米载体在作为靶向治疗癌症药物中的应用。
[0018]本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种负载双氢青蒿素的纳米载体，包括钙铁掺杂的介孔二氧化硅和负载于介孔孔道内的DHA。在本专利技术中，所述钙铁掺杂介孔二氧化硅具有类芬顿活性，可直接分解肿瘤组织部位积累的大量过氧化氢产生
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OH，从而通过CDT杀伤肿瘤；同时肿瘤部位的酸性微环境及内源性螯合分子使得钙铁离子从二氧化硅骨架内释放，导致粒子崩溃，并伴随着DHA的释放，用于化疗。而释放的Fe
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会被细胞内高浓度的GSH还原成活性的Fe
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，一方面激活Fenton反应产生
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OH，另一方面裂解DHA的过氧键产生C
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中心自由基，持续增加细胞内ROS水平，从而明显放大CDT的疗效。此外，释放的Ca
2+...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载双氢青蒿素的纳米载体，其特征在于，由钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体及负载于该载体上的双氢青蒿素组成，其中：钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体与双氢青蒿素的质量比(93～105):(18～21)；钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体中，钙和铁的掺杂量分别为(2.0～3.4)wt％和(1.0～2.3)wt％。2.根据权利要求1所述的负载双氢青蒿素的纳米载体，其特征在于，所述的钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体的平均粒径为80～90nm，比表面积为300～400m2/g，孔容为0.4～0.7cm3/g，孔径为2～4nm。3.一种根据权利要求1或2所述的负载双氢青蒿素的纳米载体的制备方法，包括以下步骤：(1)将十八烷基三甲氧基硅烷加入至由去离子水、乙醇和氨水组成的混合溶液中，搅拌混匀后，在搅拌条件下，加入正硅酸乙酯、乙醇铁溶液和氯化钙溶液，进行继续搅拌反应，待反应完成后，进行抽滤，收集固体产物，固体产物干燥后，煅烧除去模板剂，得到钙铁掺杂介孔二氧化硅纳米载体CFMSN；(2)将步骤(1)中CFMSN分散于去离子水中，加入含有双氢青蒿素的乙醇溶液；在室温下搅拌一段时间后开盖搅拌，直至乙醇溶液全部挥发；通过离心收集产物，并用乙醇洗涤几次，最后真空干燥，得到负载双氢青蒿素的钙铁掺杂介孔二氧化硅。4.根据权利要求3所述的负载双氢青蒿素的纳米载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，混合溶液中去离子水、乙醇和氨水的体积比为(100～150):(400～500):(40～50)，十八烷基三甲氧基硅烷与混合溶液的体积比(0.5～0.7):(540～700)；乙醇铁溶液为含有乙醇铁的乙醇溶液，浓度为3～4mg/mL，氯化钙溶液为氯化钙水溶液，浓度为6～8mg/mL；十八烷基三甲氧基硅烷、正硅酸乙酯、乙醇铁和氯化钙按照比例为：(0.5～0.7...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵琳杰，何勇菊，周芳芳，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：