作为药物的3,5-双(苯基)-1H-杂芳基衍生物制造技术

本发明专利技术要求保护通式I的化合物，其中，各个取代基的含义在权利要求书中描述。所述化合物由于其多模式作用机制可用于治疗癌症。由于其多模式作用机制可用于治疗癌症。由于其多模式作用机制可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为药物的3,5
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双(苯基)
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1H
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杂芳基衍生物


[0001]本专利技术涉及新的3,5
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双(苯基)
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1H
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杂芳基衍生物及其作为药物、特别是用于治疗癌症的用途。

技术介绍

[0002]癌症是涉及异常细胞生长的疾病。癌症的治疗成本高昂，而且并不总是成功，这是因为癌症通常对标准的化学治疗性治疗相当有抗性。
[0003]抗癌药物可以通过多种作用机制发挥作用。这些机制包括抗增殖活性、细胞凋亡诱导(或细胞死亡诱导)活性、铁螯合活性和抗迁移活性，以及活性氧(ROS)过量产生。
[0004]所有细胞的DNA合成、代谢、生长和增殖都需要铁。铁代表了许多酶促反应所需的不可或缺的微量营养素，诸如核糖核苷酸还原酶对脱氧核糖核苷酸合成的催化活性。它对于线粒体呼吸也是必不可少的，因为它能够接受和献出电子并参与电子传递链，从而导致跨线粒体内膜的电化学梯度的产生。因为癌细胞由于其增殖性质和改变的代谢需求而显示出对铁的需求更高，因此预计铁在肿瘤生长和进展中的重要作用。并且铁代谢的显著改变和肿瘤起始细胞中特定的铁代谢相关基因特征最近得以报道，证明了铁在癌症干细胞样细胞中的重要作用(Rychtarcikova等人(2017)Tumor
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initiating cells of breast and prostate origin show alterations in the expression of genes related to iron metabolism.Oncotarget 8,6376
‑
6398)。
[0005]重要的是，癌细胞似乎对产生ROS的化合物更敏感，这是因为它们自然升高的基础ROS水平和几乎饱和的抗氧化防御机制。因此，ROS的任何增加对于增加其抗氧化防御能力非常有限的癌细胞都是有害的，并且这种方法已被用于设计抗癌疗法(Kim等人(2016).ROS homeostasis and metabolism:a critical liaison for cancer therapy.Exp Mol Med 48,e269；Truksa等人(2015).Mitochondrially targeted vitamin e succinate modulates expression of mitochondrial DNA transcripts and mitochondrial biogenesis.Antioxid Redox Signal 22,883
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900)。
[0006]此外，由于线粒体表示产生血红素和FeS簇以用于所有需要它们作为辅助因子的蛋白质的关键细胞器(Paul和Lill(2015).Biogenesis of cytosolic and nuclear iron
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sulfur proteins and their role in genome stability.Biochim Biophys Acta 1853,1528
‑
1539)，对线粒体机制的任何干扰应该导致代谢活动、呼吸和修复DNA的能力下降，从而导致细胞周期停滞，不能增殖，即使细胞不发生细胞凋亡并存活。
[0007]此外，经由称为线粒体自噬的过程，铁和线粒体循环之间存在联系，并与适应性免疫系统的激活相关联，这表明铁处理和线粒体自噬可以改变致癌过程(Ziegler等人(2018).Mitophagy in Intestinal Epithelial Cells Triggers Adaptive Immunity during Tumorigenesis.Cell 174,88
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101e116)。
[0008]最近，Novartis推出了一种新的螯合剂，称为地拉罗司(DFX，以Exjade、Desirox、Defrijet、Desifer、Rasiroxpine和Jadenu销售)并于2005年在美国获得FDA批准(Tyagi等
人(2005).Deferasirox(ICL670；Exjade(R)),a Novel Orally Available Iron Chelator for Correction of Transfusion
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Associated Iron Overload.Support Cancer Ther 2,208
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211)。DFX已被证明具有抗癌活性，并且这已在体外以及体内得到证实(Tury等人(2018).The iron chelator Deferasirox synergises with chemotherapy to treat triple
‑
negative breast cancers.J Pathol 246,103
‑
114)。
[0009]本专利技术的目标是提供在非常低的水平(nM)下具有细胞抑制作用和在较高浓度(μM)下具有细胞毒性作用而没有显示出不希望的全身作用的化合物。化合物的作用应基于多模式作用机制。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了通式I的新的化合物，
[0011][0012]其中
[0013]Z是选自亚烷基、亚烯基和亚炔基的线性烃基链，其含有2至20个碳原子、优选6至16个碳原子、更优选6至14个碳原子、甚至更优选8至12个碳原子、最优选10个碳原子或优选8至16个或10至15个碳，其中
[0014]‑
烃基链中的一个或多个碳原子(通常是
‑
CH2‑
基团)可被一个或多个5
‑
元或6
‑
元芳族环或者含有杂原子O、S和/或N的杂芳族环任选替代，所述芳族环或杂芳族环优选选自亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基，和/或
[0015]‑
烃基链中的一个或多个碳原子(通常是
‑
CH2‑
基团)可被选自O、S、NH、N
‑
OH的一个或多个杂原子或含杂原子基团任选替代，和/或
[0016]‑
烃基链原子可为未取代的或被独立选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：C1
‑
C4烷基、C1
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C4烷氧基、C1
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C4烷硫基、C1
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C4酰氧基、N(H或C1
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C4烷基)2(其中，烷基相同或不同)、苯基、苄基、OH、＝O、SH、＝S、＝N
‑
OH、F、Cl、Br、I；
[0017]R1、R2、R3中的每一者独立选自包括以下的组：C1
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C10烷基、C6
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C12芳基、C6
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C12
‑
芳基
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C1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式I的化合物，其中Z是选自亚烷基、亚烯基和亚炔基的线性烃基链，其含有2至20个碳原子、优选6至16个碳原子、更优选6至14个碳原子、甚至更优选8至12个碳原子、最优选10个碳原子或优选8至16个或10至15个碳，其中
‑
所述烃基链中的一个或多个碳原子(通常是
‑
CH2‑
基团)可被一个或多个5
‑
元或6
‑
元芳族环或者含有杂原子O、S和/或N的杂芳族环任选替代，所述芳族环或杂芳族环优选选自亚苯基、亚三唑基或亚吡啶基，和/或
‑
所述烃基链中的一个或多个碳原子(通常是
‑
CH2‑
基团)可被选自O、S、NH、N
‑
OH的一个或多个杂原子或含杂原子基团任选替代，和/或
‑
所述烃基链原子能够为未取代的或被独立选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷硫基、C1
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C4酰氧基、其中烷基相同或不同的N(H或C1
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C4烷基)2、苯基、苄基、OH、＝O、SH、＝S、＝N
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OH、F、Cl、Br、I；R1、R2、R3中的每一者独立选自包括以下的组：C1
‑
C10烷基、C6
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C12芳基、C6
‑
C12
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芳基
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C1
‑
C2
‑
烷基、C5
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C12杂芳基、C3
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C8环烷基，其中，R1、R2、R3中的每一者能够任选地且独立于其他被独立选自包括以下的组的一个或多个取代基取代：C1
‑
C4烷基；C1
‑
C4烷氧基；C1
‑
C4烷硫基；其中烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：智慧头脑有限公司，
类型：发明
国别省市：