一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸，该聚乙二醇修饰的氨甲环酸的化学结构式如式Ⅰ所示：其中，n＝45～500；本发明专利技术提供的化合物的半衰期得到延长，以解决患者长期用药过程中减少患者用药次数。解决患者长期用药过程中减少患者用药次数。

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药领域，特别涉及一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，属于抗纤溶药，具有止血特性。其止血机制与氨基己酸、氨甲苯酸相同，但作用更强，强度是氨基己酸的7～10倍、氨甲苯酸的2倍，而毒性相近。氨甲环酸化学结构与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶所降解和溶解，最终达到止血效果。主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。然而，氨甲环酸半衰期短，在给药上需要每间隔6～12h就要通过静脉给药，患者用药不方便。通过对氨甲环酸进行结构修饰，延长氨甲环酸在体内的半衰期，进而延长其疗效，减少患者用药次数。

技术实现思路

[0003]为了解决现有技术中氨甲环酸半衰期短的问题，本专利技术研究了一类新的半衰期长的化合物。
[0004]本专利技术一方面提供一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸，该聚乙二醇修饰的氨甲环酸的化学结构式如式Ⅰ所示：
[0005][0006]其中，n＝45～500的氧乙烷基团。
[0007]本专利技术对氨甲环酸进行了结构修饰，在氨甲环酸氨基位置引入聚乙二醇单甲醚基团，使氨甲环酸的半衰期得到了提高。
[0008]进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为2KD；
[0009][0010]进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为5KD。r/>[0011]进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为10KD。
[0012]进一步地，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为20KD。
[0013]本专利技术另一个技术方案提供一种式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0014]1)取mPEG
‑
OH和三光气反应制得化合物(Ⅲ)；
[0015]2)取化合物(Ⅲ)、化合物(Ⅱ)、碳酸钾和丙酮反应制得化合物(Ⅰ)；
[0016]所述制备方法的反应方程式如下：
[0017][0018]其中，mPEG
‑
OH为甲氧基聚乙二醇。
[0019]本专利技术另一方面提供了以上聚乙二醇修饰的氨甲环酸在制备治疗出血的药物中的用途。主要表现在止血方面。
[0020]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的化合物的半衰期得到改善，进而延长其疗效，减少患者用药次数。
具体实施方式
[0021]实施例1化合物Ⅲ的合成
[0022][0023]向反应瓶中加入200g(0.04mol)mPEG
‑
OH，800ml甲苯，回流分水，减压浓缩出甲苯，冷却至室温，加入1000ml二氯甲烷，59.35g(0.2mol)三光气，室温搅拌反应过夜；
[0024]反应完毕后，反应液减压浓缩至干，浓缩物中加入600ml异丙醚，搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量异丙醚洗涤，滤饼40℃减压干燥4h，得白色固体192g，收率为96％。
[0025]实施例2化合物Ⅰ的合成
[0026][0027]向反应瓶中加入1250ml丙酮，6.6g(47.7mmol，3.0eq)碳酸钾，5g(31.8mmol，2.0eq)氨甲环酸，室温下搅拌2h，再加入152.6g(15.9mmol，1.0eq)化合物Ⅲ，升温回流搅拌反应过夜；
[0028]反应完毕后，反应液减压浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，过滤，收集滤液，减压浓缩至干，加入适量异丙醚打浆，过滤，减压干燥4h后，加水溶解，使用HPLC制备柱(C18)分离纯化，冻干得白色固体115g，收率为65％，纯度为98.0％，单杂小于1.0％；
[0029]TOF
‑
MS测得分子量为5200(理论值：5200
±
500)。
[0030]实验例1聚乙二醇修饰的氨甲环酸长效实验
[0031]取12只体重接近的成年雄性比格犬，分为2组试验组和1组对照组，每组试验组4只，对照组4只。
[0032]给药前，每只比格犬各分别采集空白全血50ml，分离血浆25ml，标记后
‑
20℃以下暂存，作为给药0h的血浆样品。
[0033]正式试验：5组比格犬均禁食12h后，其中4组试验组分别单次静脉注射给予试验药，对照组单次静脉注射给予对照药。各组注射药物具体如下：
[0034]试验1组，5ml式1所示的聚乙二醇单甲醚(分子量为2000)的氨甲环酸溶液，100mg/ml；
[0035]试验2组，5ml式1所示的聚乙二醇单甲醚(分子量为5000)的氨甲环酸溶液，100mg/ml；
[0036]对照组，5ml氨甲环酸溶液，100mg/ml。
[0037]静脉给药结束后同时进行采血，时间点如下：
[0038]两组采血时间点：5min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、8h、12h、16h、24h，分别采集全血2～3ml，分离血浆，标记后
‑
80℃以下暂存。
[0039]测定各组分时间点的血药浓度，计算出各组的半衰期T
1/2
值，结果见表1。
[0040]表1试验组1
‑
4以及对照组药物治疗的血药浓度变化以及半衰期
[0041][0042]经计算，试验组的半衰期为12h，对照组的半衰期为0.5h，达到了延长半衰期的作用。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰的氨甲环酸，所述聚乙二醇修饰的氨甲环酸的化学结构式如式Ⅰ所示：其中，n＝45～500的氧乙烷基团。2.如权利要求1所述的聚乙二醇修饰的氨甲环酸，其特征在于，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚的平均分子量为2KD；3.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的氨甲环酸，其特征在于，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为5KD。4.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的氨甲环酸，其特征在于，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为10KD。5.如权利要求2所述的聚乙二醇修饰的氨甲环酸，其特征在于，与式Ⅱ所示氨甲环酸相连的聚乙二醇单甲醚平均分子量为20KD。6.一种权利要求1
‑
5所述的聚乙二醇修饰的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：1)取mPEG
‑
OH和三光气反应制得化合物(Ⅲ)；2)取化合物(Ⅲ)、化合物(Ⅱ)、碳酸钾和丙酮反应制得化合物(Ⅰ)；所述制备方法的反应方程式如下：7.如权利要求6所述的聚乙二醇修饰的氨甲环酸的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括1.1)向反...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴彪，刘达文，朱天泽，
申请(专利权)人：湖南赛隆药业长沙有限公司，
类型：发明
国别省市：