NOTCH信号传导途径抑制剂及其在癌症治疗的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的Notch信号传导途径抑制剂及其在治疗及/或预防癌症中的用途。疗及/或预防癌症中的用途。疗及/或预防癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NOTCH信号传导途径抑制剂及其在癌症治疗的用途
专利

[0001]本专利技术涉及Notch信号传导途径的新抑制剂及其在治疗及/或预防癌症中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]Notch信号传导途径代表控制在发育、细胞存活及细胞增殖过程中细胞命运的分子回路中的关键成分(Shih IeM,Wang TL in Cancer Res 2007；67(5):1879
–
82)。该途径的异常活化有助于肿瘤形成。在越来越多的癌症中，Notch家族成员被发现为致癌基因。Notch在人类癌症中的作用最近已通过以下得到强调：人类癌症中Notch基因的活化突变及扩增的存在，以及证实了Notch信号传导途径中的基因/蛋白质可能是潜在的治疗标靶。已经清楚的是，NOTCH途径中的主要治疗靶标之一为Notch受体，其中γ
‑
分泌酶抑制剂阻止Notch分子的致癌(细胞内)结构域的产生并抑制Notch活性。
[0004]尽管在剖析该信号传导途径的复杂工作方面已有重大进展，但开发新颖Notch抑制剂的选择却非常有限。然而，Notch抑制剂的开创性类别已经针对几种癌症类型进行了临床试验，例如Ayala Pharma公司的γ
‑
分泌酶抑制剂AL101(原为BMS 906024)、Eli Lilly公司的LY3039478和Springworks Therapeutics公司的Nirogacestat(一种合成的小分子)，抑制Notch信号传导途径，其可能会造成诱导Notch信号传导途径被过度活化的肿瘤细胞的生长停滞。
[0005]目前正在研究的使用γ
‑
分泌酶抑制剂来阻断Notch信号传导的缺点之一为它们广泛的附加靶标，例如淀粉杨蛋白的前驱蛋白。由于它们能够通过所有四种受体阻断Notch信号传导，因此已知γ
‑
分泌酶抑制剂可造成肠道中的杯状细胞化生。此外，一些血液恶性肿瘤及实性瘤在Notch受体中具有突变(例如染色体易位)，导致Notch胞内结构域(NICD)的显性活性形式的组成型表达独立于γ
‑
分泌酶复合物的裂解。因此，γ
‑
分泌酶抑制剂的治疗将对这些肿瘤无效。
[0006]WO2013/093885公开了几种Notch抑制化合物，其中6
‑
(4
‑
叔丁基苯氧基)吡啶
‑3‑
胺为特别优选的化合物。在这些公开的化合物中，测得的Notch抑制作用显著不同。因此，仍然需要鉴定并开发对Notch信号传导途径具有进一步特异性与选择性的抑制剂，该抑制剂具有可用于治疗及/或预防癌症的改良性质。
[0007]专利技术简述
[0008]本专利技术提供式(I)化合物
[0009][0010]其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或立体异构体，
[0011]其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH、N(C1‑
C3烷基)、S、SO和O；
[0012]其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
[0013]其中Z为NR
10
R
11
，其中R
10
与R
11
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基；
[0014]其中R1选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基,、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；
[0015]其中R2选自芳基和杂芳基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C(O)R
12
、C1‑
C6烷基C(O)R
12
取代；
[0016]其中R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；
[0017]其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
S
‑
烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基；
[0018]其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；
[0019]其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；
[0020]其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH、N(C1‑
C3烷基)、S、SO和O；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；其中Z为NR
10
R
11
，其中R
10
与R
11
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基；其中R1选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R2选自芳基和杂芳基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C(O)R
12
、C1‑
C6烷基C(O)R
12
取代；其中R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
S
‑
烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基；其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R
12
选自H、NH2、NHC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基；其条件为所述式(I)化合物不为6
‑
([1,1
’‑
联苯基]
‑4‑
基氧基)
‑
吡啶
‑3‑
胺、4
‑
([1,1
’‑
联苯基]
‑4‑
基氧基)
‑
苯胺、6
‑
([1,1
’‑
联苯基]
‑4‑
基氧基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺和6
‑
([1,1
’‑
联苯基]
‑4‑
基氧基)
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
胺。
2.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其用于预防或治疗癌症的方法中，其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH、N(C1‑
C3烷基)、S、SO和O；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；其中Z为NR
10
R
11
，其中R
10
与R
11
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基；其中R1选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R2选自芳基和杂芳基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C(O)R
12
、C1‑
C6烷基C(O)R
12
取代；其中R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
S
‑
烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基；其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R
12
选自H、NH2、NHC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基。3.药物组合物，包含式(I)化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或立体异构体和药学上可接受的载体，
其中X选自CH2、CF2、CHF、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH、N(C1‑
C3烷基)、S、SO和O；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；其中Z为NR
10
R
11
，其中R
10
与R
11
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基；其中R1选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R2选自芳基和杂芳基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C(O)R
12
、C1‑
C6烷基C(O)R
12
取代；其中R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6‑
S
‑
烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基；其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基和C1‑
C6烷氧基；其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R
12
选自H、NH2、NHC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
12
环烷基和C3‑
C
12
杂环基。4.根据权利要求1的式(I)化合物，根据权利要求2使用的式(I)化合物，或根据权利要求3的包含式(I)化合物的药物组合物，其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH和O。5.根据权利要求1的式(I)化合物，根据权利要求2使用的式(I)化合物，或根据权利要求3的包含式(I)化合物的药物组合物，
其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH和O；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；其中Z为NR
10
R
11
，其中R
10
与R
11
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基；其中R1选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R2选自芳基和杂芳基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C(O)R
12
、C1‑
C6烷基C(O)R
12
取代；其中R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷基和C1‑
C6杂烷基；其中当Y1为N时R7不存在，或当Y1为C时R7选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；其中当Y3为N时R8不存在，或当Y3为C时R8选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；且其中R
12
选自NH2、NHC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6杂烷基。6.根据权利要求1的式(I)化合物，根据权利要求2使用的式(I)化合物，或根据权利要求3的包含式(I)化合物的药物组合物，其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH和O；其中Y1为N且R7不存在，Y2选自N和C，且Y3为C；其中Z为NR
10
R
11
，其中R
10
与R
11
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基；其中R1选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6杂烷基、C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基芳基，其中该芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；C0‑
C3烷基OC0‑
C3烷基杂芳基，其中该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基,、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；和被芳基或杂芳基取代的C1‑
C6烷基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基取代；其中R2选自芳基和杂芳基，其中该芳基与该杂芳基任选地被NH2、OC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6杂烷基、卤素、CN、C3‑
C
12
环烷基、C3‑
C
12
杂环基、C(O)R
12
、C1‑
C6烷基C(O)R
12
取代；其中R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；其中R4、R5和R6各自独立地选自H、卤素、CN、C1‑
C6烷基和C1‑
C6杂烷基；其中R8选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；其中当Y2为N时R9不存在，或当Y2为C时R9选自H、卤素、C1‑
C6烷基和C3‑
C
12
环烷基；且其中R
12
选自NH2、NHC1‑
C6烷基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6杂烷基。7.根据权利要求1的式(I)化合物，根据权利要求2使用的式(I)化合物，或根据权利要求3的包含式(I)化合物的药物组合物，其中X选自CH2、CO、CHOH、CHO(C1‑
C3)烷基、NH和O；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自N和C；
其中Z为...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：塞莱斯蒂亚生物技术股份公司，
类型：发明
国别省市：