一类以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，包含结构如式I所示的化合物，其中，n＝1-3；当R1为H时，R2为芳基或烷基；当R2为芳基时，选自苯基、单取代或双取代的苯基，取代基为CH3、OCH3、OCF3、F、Cl或Br，取代基在邻、间、对任一位置；当R2为烷基时，选自C

【技术实现步骤摘要】
一类以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及一类化合物及其制备方法与应用，具体涉及一类以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用，该化合物是将已知化合物NBDHEX结构中的羟基，与丁二酸酐反应引入羧基，然后通过酯化反应引入带有不同取代基团的胺，得到一类具有抗肿瘤作用的化合物。

技术介绍

[0002]谷胱甘肽巯基转移酶(GSTs)属于Ⅱ项代谢酶，是一种非常重要的外源性化学物代谢酶，与多种肿瘤的发生、发展密切相关，在细胞解毒过程中发挥重要作用。GSTs是一个巨大的超级基因家族，主要包括细胞质家族、线粒体家族和微粒体家族，其中，细胞质家族最为复杂，它和人类疾病的关系最为密切。细胞质家族主要包括α、π、μ、θ、κ、ω、δ七个亚型。
[0003]GSTP1(GSTπ)具有多种生物功能，在肿瘤细胞中经常过度表达，例如人结肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤、肝癌、黑色素瘤和骨肉瘤等，但在正常细胞中含量却较低。因此靶向GSTP1的药物既要在肿瘤细胞内发挥重要的作用，又要对正常细胞的毒副作用最低。许多外源化学物在生物转化反应中极易形成活性中间产物，它们能够与细胞生物大分子重要成分发生共价结合对机体造成损害。GSTP1能够催化谷胱甘肽(GSH)的巯基与各种体内外来源的亲电化合物结合,形成极性较大的复合物，而多药耐药蛋白(MRP)和P-糖蛋白(P-gp)可以将这些复合物等泵出体外，从而实现GSTP1的解毒作用。与此同时，大多数化疗药物也可被GSTP1催化与GSH结合形成复合物，被多药耐药蛋白泵出体外，使药物在体内作用时间变短，不能有效发挥抗肿瘤作用，导致临床上发生严重的肿瘤细胞多药耐药。c-jun氨基末端激酶(JNK)在细胞周期、生殖、凋亡和细胞应激等多种生理和病理过程中起重要作用。在非应激状态下，GSTP1以单体形式和JNK通过蛋白-蛋白相互作用形成复合物，使JNK失去活性，从而使肿瘤细胞免于凋亡。在应激状态下，GSTP1和JNK分离形成同源二聚体，JNK能够介导c-jun蛋白磷酸化激活细胞凋亡通路，但当GSTP1表达增加时会抑制细胞凋亡，使肿瘤细胞产生耐药性。抑制GSTP1可以有效促进肿瘤细胞凋亡，因此GSTP1已成为研究抗肿瘤药物的靶点之一。
[0004]目前，GSTP1抑制剂主要有利尿酸(EA)类似物、GSH-结合物、GSH类似物和NBDHEX(6-(7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ylthio)hexanol)及其类似物等。NBDHEX是2005年意大利杜维嘉大学报道的一种GSTP1抑制剂，结构如下式中的(2)所示，其衍生物的结构如(3)所示，对黑色素瘤和骨肉瘤都具有较强的抗肿瘤活性。由于对GSTM2亚型的选择性较高，因此对肿瘤细胞的靶向性较低，而且水溶性差也阻碍了对其做深入的研究。GSTM2蛋白在许多非癌组织中表达，而GSTP1在许多实体瘤中有高水平表达，能够促进几种抗肿瘤药物与谷胱甘肽的结合，使得抗癌药物从细胞中排泄，进而产生耐药性。抑制GSTP1蛋白可有效激活JNK通路，促进肿瘤细胞凋亡。
[0005][0006]其中，n＝1、2、3。

技术实现思路

[0007]专利技术目的：本专利技术的目的是利用已知化合物NBDHEX结构中的羟基，与环烷基二酸酐反应引入羧基，然后通过酯化反应引入带有不同取代基团的胺，得到一类具有抗肿瘤作用的化合物，以期获得高效低毒的药物；本专利技术的另一个目的是提供这些化合物的制备方法，同时公开它们作为GSTP1抑制剂在制备治疗肺癌、黑色素瘤、骨肉瘤的药物中的应用。
[0008]技术方案：本专利技术所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，包含结构如式I所示的化合物：
[0009][0010]其中，式I中，n＝1-3；
[0011]当R1为H时，R2为芳基或烷基；当R2为芳基时，可以是苯基、单取代或双取代的苯基，取代基为CH3、OCH3、OCF3、F、Cl或Br，取代基可以在邻、间、对任一位置；当R2为烷基时，可以是C
1～4
直链烷基的二甲氨基、C
1～4
直链烷基的二乙氨基、C
1～4
直链烷基的吗啉基、C
1～4
直链烷基的哌啶基或C
1～4
直链烷基的吡咯烷基；
[0012]或，R1和R2可以与N原子构成环状结构的吗啉或哌啶基。
[0013]优选的，所述以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自下述化合物4a-4t：
[0014]表1.代表性化合物4a-4t的结构
[0015][0016][0017]所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包含如下步骤：
[0018][0019]TBTU代表缩合剂四氟硼酸-2-(1氢-苯三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿铵，Et3N代表三乙胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺。
[0020]进一步的，所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，具体采用如下步骤：
[0021]将化合物3和TBTU溶于无水DMF中，在室温下搅拌，加入Et3N，再加入不同取代的仲胺，反应液于30-40℃下搅拌1-3h，然后减压除去溶剂，浓缩液经硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，得到黄色或棕色固体产物，其中化合物4o和4r为油状物。
[0022]进一步的，所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，化合物3的制备按如下反应式进行：
[0023][0024]式III中，n＝1-3；DMAP代表4-二甲氨基吡啶，DCM代表CH2Cl2。
[0025]进一步的，所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备
方法，化合物2、3的制备方法具体采用如下步骤：
[0026]1)化合物2的合成(根据美国专利：US8796317)：将化合物1名称为4-氯-7-硝基-2,1,3-苯并氧杂恶二唑溶解于中性的乙醇和磷酸钾的缓冲溶液中，室温搅拌5-15min，加入6-巯基-1-己醇，室温反应20-28h，并用KOH调节，使反应保持中性；反应结束后加入3-溴丙酮酸，以消耗未反应的6-巯基-1-己醇，搅拌1-2h后过滤，滤饼用水洗涤，得到深黄色固体化合物2；
[0027]2)化合物3的合成(参考专利技术专利申请号:201811396573.5)：将2溶于CH2Cl2中，加入环烷基二酸酐和DMAP，40-50℃反应过夜，冷却至室温，浓缩反应液，柱层析分离得黄色产物3，洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
[0028]药物组合物，包含式I或化合物4a-4t中任意一项以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐。
[0029]所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐在GSTP1抑制剂中的应用。
[0030]所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，包含结构如式I所示的化合物：其中，n＝1-3；当R1为H时，R2为芳基或烷基；当R2为芳基时，选自苯基、单取代或双取代的苯基，取代基为CH3、OCH3、OCF3、F、Cl或Br，取代基在邻、间、对任一位置；当R2为烷基时，选自C
1～4
直链烷基的二甲氨基、C
1～4
直链烷基的二乙氨基、C
1～4
直链烷基的吗啉基、C
1～4
直链烷基的哌啶基或C
1～4
直链烷基的吡咯烷基；或，R1和R2与N原子构成环状结构的吗啉或哌啶基。2.根据权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述化合物4a-4t：
3.一种权利要求1所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：TBTU代表缩合剂四氟硼酸-2-(1氢-苯三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿铵，Et3N代表三乙
胺，DMF代表溶剂N,N-二甲基甲酰胺。4.根据权利要求3所述的以GSTP1为靶点的抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体采用如下步骤：将化合物3和...

【专利技术属性】
技术研发人员：苟少华，刘晴晴，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：