基因测序传感装置制造方法及图纸

一种用于对样本进行基因测序的传感装置，包括一个CMOS图像传感器，其表面处理成适合承载流体状样本，包括一个CMOS像素阵列，用于接受并检测所述样本发出的光信号，并产生相应的检测信号输出；所述CMOS像素为双转换增益像素，具备两个不同的转换增益，包括一个高转换增益HiCG和一个低转换增益LoCG，所述CMOS像素可以分别在高、低转换增益模式。分别在高、低转换增益下各拍摄取得一组像素检测信号VH和VL，选取其中一个信号，将选中的所有VH信号数值除以高转换增益HiCG与低转换增益LoCG的比值G，然后与选中的VL信号合成为一幅完整的图像信号。号。号。

【技术实现步骤摘要】
基因测序传感装置


[0001]本申请涉及基因测序
，特别涉及一种采用双转换增益CMOS图像传感器的基因测序传感装置。

技术介绍

[0002]基因测序目的在于获得DNA片段碱基排列顺序，从而了解目标DNA片段的序列，这是进行科学研究，实现疾病防控和诊断，甚或进行基因合成改造的基础。
[0003]目前主流的检测技术是高通量测序技术(又称为第二代测序技术)，采用边合成边测序的方法，概括而言，就是以化学方式对待测样本中的目标DNA片段进行处理，使其产生与基因信息相关联的信号(电信号或光信号)，通过传感器和处理电路对信号进行识别和处理，推断出DNA序列信息。二代测序技术可以一次性对几十万到几百万条核酸分子完成序列测定。
[0004]现有技术中，基于上述二代测序技术原理的基因测序装置通常都采用半导体传感器来识别信号，例如，离子敏场效应晶体管(ISFET)、阻抗检测传感器(Impedance Sensor)，或者CMOS图像传感器(CIS，即CMOS Imager Sensor)。
[0005]采用ISFET器件的基因测序过程简述如下。首先对待测样本中的目标DNA片段进行脱氧核糖核苷酸三磷酸(dNTP)的合成处理，送入测序装置中。聚合酶链式反应(PCR)过程中碱基的结合会释放出氢离子(H+离子)，改变样本的PH值，进而在ISFET的源极产生相应的电压变量(ΔV)。将电压变量信号放大输出，并通过ADC电路(Analog Digitalconvention，模拟数字信号转换)进行处理，可以据此判断出碱基的序列和个数。
[0006]但是，ISFET测序装置存在自身的缺陷，即，无法应对连续的相同碱基数量较多的情形。受到器件电压阈值和信号增益倍数的制约，ISFET测序装置只能应对较少连续碱基的情形，实际应用中最多为5个。当连续的相同碱基数量较多时，电势变量(ΔV)太小而导致无法分辨和读出，从而造成检测误差。美国专利申请US2015/0240300A1揭示了一种采用 ISFET的现有技术方案。
[0007]采用CMOS图像传感器的基因测序过程通常为，首先对待测DNA样本进行聚合酶合成处理和荧光标记，送入基因测序装置中，经过荧光标记的碱基受激发光照射后会发出荧光信号，利用CMOS图像传感器接受荧光信号，并将其转换成电压信号放大输出。对信号进行处理后得到相应的碱基信息。
[0008]图1示意性地显示出采用CMOS图像传感器的基因测序传感装置。图中可见，一个CMOS 图像传感器1包含由制作在硅衬底2中的CMOS像素3所组成的像素阵列，图像传感器1 的表面为经过处理的样本承载层4，适合于承载流体状的待测DNA样本。将经过合成处理和荧光标记的待测DNA样本引入并置于样本承载层之后，使用激发光照射样本，使样本发出相应的荧光信号。样本产生的荧光信号被CMOS像素3所组成的像素阵列接受，并转换成相应的电压检测信号。通常，像素阵列所产生的电压检测信号会传输至存储装置和处理电路，经处理后得到图像信号，从而推断并获得样本的碱基序列信息，完成基因测序。
[0009]图2示意性地显示了现有技术中所普遍采用的一种CMOS像素电路结构。图中所示为一个四晶体管像素，包含：用于一个接受光信号并将其转换成电信号的光电转换器件，通常为光电二极管(PD)，例如钉扎光电二极管(pinned photodiode)；一个传输晶体管M1，用于将光电转换器件PD产生的光生电子传输至一个浮动扩散(FD)；一个复位晶体管M2，用于将浮动扩散FD复位；一个放大晶体管M3，通常为源极跟随器(SF)，用于将浮动扩散 FD形成的电压信号放大输出；一个行选择晶体管M4，用于像素的选址。电压信号V
out
通过列输出总线传送至信号处理电路和存储装置。
[0010]采用图1和图2所示装置的现有技术中，通过化学试剂一次只对一个碱基进行标记和检测，从而避免了多个连续相同碱基的问题。
[0011]在实际中，多个连续的相同碱基出现的情形虽然不多，但总是存在，因而需要应对。因此，存在一种客观的需求，即，不依赖特别的化学试剂，能够以较低的检测成本检测多个连续碱基，同时保持较高的准确度。

技术实现思路

[0012]为了解决现有技术的缺陷，并满足基因测序领域中的上述客观需求，本技术提供了一种用于对样本进行基因测序的传感装置，包括：一个CMOS图像传感器，其表面处理成适合承载流体状样本，其包括一个CMOS像素阵列，用于接受并检测所述样本发出的光信号，所述CMOS像素为双转换增益像素，具备两个不同的转换增益，包括一个高转换增益HiCG和一个低转换增益LoCG，所述CMOS像素可以分别在所述高转换增益模式和所述低转换增益模式下工作，并产生相应的检测信号。
[0013]本技术的一个较佳实施例中，所述双转换增益像素包括：一个光电转换器件，用于接受样本发出的光信号，并将其转换成电信号；一个传输晶体管，连接所述光电转换器件和一个浮动扩散，用于将所述光电转换器件产生的电信号传输至所述浮动扩散；一个复位晶体管，连接所述检测节点，用于使所述浮动扩散复位；一个输出晶体管，将所述浮动扩散的电信号放大后输出；一个双转换增益器件，连接所述浮动扩散；一个行选择晶体管，用于控制像素检测信号的输出。
[0014]利用本技术的基因测序传感装置，可以实现对多个连续碱基的准确检测，并且，无需采用较为昂贵的特殊化学试剂，检测成本较为低廉。
附图说明
[0015]图1是现有技术中采用CMOS图像传感器的基因测序传感装置的示意图。
[0016]图2是现有技术中所采用的CMOS像素等效电路示意图。
[0017]图3a是本技术基因测序传感装置所采用的双转换增益CMOS像素一个实施例的电路图，图3b为该实施例的时序图，图3c显示了高转换增益HiCG和低转换增益LoCG下入射信号光强与像素转换电压的关系。
[0018]图4a是本技术基因测序传感装置所采用的双转化增益CMOS像素又一个实施例的电路图，图4b为该实施例的时序图。
[0019]图5是本技术基因测序传感装置信号处理方法一个实施例的步骤框图。
[0020]图6a、6b、6c是利用本技术基因测序传感装置所得到的图像效果示意图。
打开，像素被选中，可以输出检测信号。此时，高电平的DCG控制信号施加在双转换增益晶体管M5的源漏端，使其处于耗尽模式下，因而M5不起作用，像素工作于高转换增益模式下。然后，复位晶体管M2在高电平的RST信号控制下瞬间打开，固定电压Vpixel会加到浮动扩散FD上，FD上产生取样信号SHR，作为未曝光的原始信号，由放大晶体管M3放大后，经行选择晶体管M4输出。然后，复位晶体管M2被关闭，传输晶体管M1在高电平的 Tx信号控制下打开，光电二极管PD产生的光生电子传送到浮动扩散FD，产生高转换增益模式下的取样信号SHS1，通过放大晶体管M3和行选择晶体管M4作为高转换增益下的检测信号输出。两个输出信号的差值，就是高转换增本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基因测序传感装置，其包括：一个CMOS图像传感器，其表面处理成适合承载流体状样本，包括一个CMOS像素阵列，用于接受并检测所述样本发出的光信号，并产生相应的检测信号输出；其特征在于，所述CMOS像素为双转换增益像素，具备两个不同的转换增益，包括一个高转换增益HiCG和一个低转换增益LoCG，所述CMOS像素可以分别在所述高转换增益模式和所述低转换增益模式下工作，并产生相应的检测信号，所述双转换增益像素包括：一个光电转换器件，用于接受样本发出的光信号，并将其转换成电信号；一个传输晶体管，连接所述光电转换器件和一个浮动扩散，用于将所述光电转换器件产生的电信号传输至所述浮动扩散；一个复位晶体管，连接所述浮动扩散，用于使所述浮动扩散复位；一个输出晶体管，将所述浮动扩散的电信号放大；一个双转换增益器件，连接所述浮动扩散；一个行选择晶体管...

【专利技术属性】
技术研发人员：王贤超，洪秉宙，崔皓辰，
申请(专利权)人：上海芯像生物科技有限公司，
类型：新型
国别省市：