纳米传感器及其用途制造技术

提供了一种具有高动态范围和灵敏度的纳米传感器，用于检测感兴趣样本中分析物的存在和/或量化感兴趣样本中分析物的量。还提供了并入纳米传感器的盒，以及用于检测感兴趣样本中分析物的存在和/或量化感兴趣样本中分析物的量的方法和系统。的量的方法和系统。的量的方法和系统。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米传感器及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年2月28日提交的美国临时申请序列No.62/811,543、于2019年2月28日提交的美国临时申请序列No.62/811,559、于2019年2月28日提交的美国临时申请No.62/811,579和于2019年2月27日提交的美国临时申请序列No.62/811,041的权益和优先权，这些申请的全部公开内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术一般而言涉及基于纳米结构的分析物检测和/或量化系统并且，更具体而言，涉及促进在大动态范围内以高灵敏度量化分析物的基于纳米结构的分析物检测和/或量化系统。

技术介绍

[0004]多年来，分析物的检测和量化在许多疾病或失调的诊断和治疗以及新疗法和治疗模式的开发中一直至关重要。在分析物检测和量化系统的开发中已经取得了重大进展，包括基于固体或溶液的测定，诸如基于印迹的技术，诸如蛋白质印迹、酶联免疫测定(ELISA)、数字ELISA、基于微流体的ELISA技术，以及基于珠子的自动化测定。但是，挑战依然存在。
[0005]例如，虽然某些分析物充当某些疾病或失调的生物标志物，但它们的浓度可以在受试者之间或甚至在不同样本(例如，从同一受试者采集的组织或流体样本)之间显著变化。此外，用于测量某些体液中某些分析物的超低浓度的量化系统的存在特别阻碍了发现和验证生物标志物的努力。例如，商业测定(诸如，ELISA)的量化范围通常等于或高于100pg/mL。但是，在阿尔茨海默病中，已成为该疾病的经验证的生物标志物的诸如淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白和Tau蛋白之类的各种蛋白质通常由于血脑屏障而以等于或低于1pg/mL的水平存在。结果，这些水平比标准ELISA的检测限制低一到两个数量级。虽然数字ELISA测定可以促进量化各种生物标志物的亚pg/mL水平，但这些测定通常针对低浓度测量进行了优化，并且没有大的动态范围。换句话说，数字ELISA通常可以测量从0.01
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0.1pg/mL到10
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100pg/mL的浓度，表示大约3
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4个数量级的动态范围。
[0006]类似地，细胞因子释放综合征(CRS)，一种通过基于单克隆抗体的疗法和过继T细胞治疗(例如，CAR
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T疗法)观察到的全身炎症反应，已成为主要问题。CRS可以呈现为需要微创支持性护理的轻微反应，直至可能导致接受治疗的受试者死亡的严重全身反应。鉴于生物标志物浓度范围广、样本体积小并且测定时间长，在这些疗法期间监视CRS反应可能具有挑战性。当前的分析方法无法满足这些需求，从而限制了CAR
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T疗法的精度及对其副作用的有效管理。新兴研究已经识别出一组预测性生物标志物(包括C反应蛋白(CRP)和铁蛋白，以及各种细胞因子，诸如IFNγ、IL
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6和TNFα)，其可以被用于管理给药方案并识别早期干预的需要。但是，CRP和铁蛋白的浓度可以从10ng/mL到10mg/mL(6个数量级)变化，而IL
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6和IFNγ的浓度可以从1pg/mL到0.1μg/mL(7个数量级)变化。累积起来，这些分析物可以跨越浓度范围(1pg/mL
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10mg/mL)，表示10个数量级(10个对数)的动态范围。目前，没有已知的检测和
量化系统可以提供6个或更多数量级的动态范围，在快速单一测试中具有必要的检测下限和用于测量不同分析物的高多重性，并且可以区分低、中或高级响应。
[0007]因而，存在对促进在大动态范围内以必需的灵敏度对一种或多种分析物进行量化检测和量化系统的持续需要。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在和/或在大动态范围内以高灵敏度量化感兴趣样本中分析物的量的传感器、并入一个或多个此类传感器的盒(cartridge)、检测系统，以及使用这种传感器、盒和系统来量化样本中分析物的量的方法。
[0009]在一个方面，本专利技术提供了一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器。传感器包括第一区域和第二区域。第一区域包括能够结合(bond)分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列。第二区域包括能够结合分析物并产生指示在不同的第二浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的不同的纳米结构的第二系列，其中，传感器能够跨第一浓度范围和第二浓度范围两者量化样本中分析物的量。
[0010]在另一方面，本专利技术提供了一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器。传感器包括第一区域和第二区域。第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，其中，第一系列的结合分析物的个体纳米结构在结合分析物后被光学检测，由此样本中分析物的浓度如果在第一浓度范围内则根据第一系列中的已结合一个或多个分析物分子的个体纳米结构的数量来确定。第二区域包括能够结合分析物并产生指示在不同的第二浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的不同的纳米结构的第二系列，其中，样本中分析物的浓度如果在第二浓度范围内则通过根据分析物的浓度的第二区域中纳米结构的光学可检测特性的基本均匀改变的检测来确定，其中，传感器能够跨第一浓度范围和第二浓度范围两者量化样本中分析物的量。
[0011]在前述方面中的每一个中，第一浓度范围具有比第二浓度范围的可检测值低的可检测值和/或第二浓度范围具有比第一浓度范围的可检测值高的可检测值。预期的是第一浓度范围可以与第二浓度范围重叠。
[0012]在另一方面，本专利技术提供了一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器。该传感器包括第一区域，该第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，其中，第一系列的结合分析物的个体纳米结构在结合分析物后被光学检测，由此样本中分析物的浓度如果在第一浓度范围内则根据第一系列中已结合分析物分子的个体纳米结构的数量来确定。
[0013]在前述方面中的每一个中，传感器的第一区域包括以下中的一个或多个：(i)相邻纳米结构的中心到中心间距至少为1μm；(ii)每个纳米结构的最小横截面尺寸或直径至少为10nm；(iii)每个纳米结构的最大横截面尺寸或直径不超过200nm；或(iv)每个纳米结构的高度在50nm至1000nm的范围内。传感器可选地还包括以下中的一个或多个：(i)基准标志物或(ii)纳米结构制造控制特征。
[0014]在另一方面，本专利技术提供了一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器。该传感器包括第一区域，该第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，其中，样本中分析物的浓度如果在第一浓度范围内则通过根据分析物的浓度的第一区本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器，所述传感器包括：第一区域和第二区域，第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，以及第二区域包括能够结合分析物并产生指示在不同的第二浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的不同的纳米结构的第二系列，其中，传感器能够跨第一浓度范围和第二浓度范围两者量化样本中分析物的量。2.一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器，所述传感器包括：第一区域和第二区域，第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，其中，第一系列的结合分析物的个体纳米结构在结合分析物后被光学检测，由此样本中分析物的浓度如果在第一浓度范围内则根据第一系列中的已结合分析物分子的个体纳米结构的数量来确定，以及第二区域包括能够结合分析物并产生指示在不同的第二浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的不同的纳米结构的第二系列，其中，样本中分析物的浓度如果在第二浓度范围内则通过根据分析物的浓度的第二区域中纳米结构的光学可检测特性的基本均匀改变的模拟检测来确定，其中，传感器能够跨第一浓度范围和第二浓度范围两者量化样本中分析物的量。3.如权利要求1或2所述的传感器，其中，第一浓度范围具有比第二浓度范围的可检测值低的可检测值。4.如权利要求1
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3中的任一项所述的传感器，其中，第二浓度范围具有比第一浓度范围的可检测值高的可检测值。5.如权利要求1
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4中的任一项所述的传感器，其中，第一浓度范围与第二浓度范围重叠。6.一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器，所述传感器包括：第一区域，所述第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，其中，第一系列的结合分析物的个体纳米结构在结合分析物后被光学检测，由此样本中分析物的浓度如果在第一浓度范围内则根据第一系列中的已结合分析物分子的个体纳米结构的数量来确定。7.如权利要求1
‑
6中的任一项所述的传感器，其中，第一区域包括以下中的一个或多个：(i)相邻纳米结构的中心到中心间距至少为1μm；(ii)每个纳米结构的最小横截面尺寸或直径至少为10nm；(iii)每个纳米结构的最大横截面尺寸或直径不超过200nm；或者(iv)每个纳米结构的高度在50nm至1000nm的范围内；以及可选地，其中，传感器还包括第二区域，所述第二区域包括以下中的一个或多个：
(v)基准标志物；或者(vi)纳米结构制造控制特征。8.一种用于检测感兴趣样本中分析物的存在或量化感兴趣样本中分析物的量的传感器，所述传感器包括：第一区域，所述第一区域包括能够结合分析物并产生指示在第一浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的纳米结构的第一系列，其中，样本中分析物的浓度如果在第一浓度范围内则通过根据分析物的浓度的第一区域中纳米结构的光学可检测特性的基本均匀改变的模拟检测来确定，其中，第一区域包括以下中的一个或多个：(i)相邻纳米结构的中心到中心间距至少为1μm；(ii)每个纳米结构的最小横截面尺寸或直径至少为100nm；(iii)每个纳米结构的最大横截面尺寸或直径不超过300nm；或者(iv)每个纳米结构的高度在50nm至1000nm的范围内；以及可选地，其中，传感器还包括第二区域，所述第二区域包括以下中的一个或多个：(v)基准标志物；或者(vi)纳米结构制造控制特征。9.如权利要求1
‑
8中的任一项所述的传感器，还包括第三区域，所述第三区域包括能够结合分析物并产生指示在第三浓度范围内的样本中分析物的浓度的可检测信号的进一步不同的纳米结构的第三系列，其中，传感器能够跨第一浓度范围、第二浓度范围和/或第三浓度范围量化样本中分析物的量。10.如权利要求1
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9中的任一项所述的传感器，其中，任何第二系列中的纳米结构包括大于第一系列中的纳米结构的以下中的一个或多个：(i)平均高度、(ii)平均体积、(iii)平均表面积、(iv)平均质量、以及(v)分析物结合位点的平均数量。11.如权利要求1
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10中的任一项所述的传感器，其中，任何第三系列中的纳米结构包括大于任何第二系列中的纳米结构的以下中的一个或多个：(i)平均高度、(ii)平均体积、(iii)平均表面积、(iv)平均质量、以及(v)分析物结合位点的平均数量。12.如权利要求1
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10中的任一项所述的传感器，其中，第一纳米结构和任何第二纳米结构用结合分析物的结合剂官能化。13.如权利要求9或11所述的传感器，其中，第三纳米结构用结合分析物的结合剂官能化。14.如权利要求12或13所述的传感器，其中，结合剂是生物结合剂。15.如权利要求14所述的传感器，其中，生物结合剂是抗体、适体、受体、酶或核酸。16.如权利要求13
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15所述的传感器，其中，第一系列中的结合剂比任何第二系列中的结合剂对分析物具有更高的结合亲和力。17.如权利要求1
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16中的任一项所述的传感器，其中，分析物是生物分子。18.如权利要求17所述的传感器，其中，生物分子是蛋白质、肽、碳水化合物、糖蛋白、糖肽、脂质、脂蛋白、核酸或核蛋白。19.如权利要求1
‑
18中的任一项所述的传感器，其中，传感器能够跨跨越至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个数量级的范围检测样本中分析物的浓度。20.如权利要求19所述的传感器，其中，传感器能够跨跨越至少5、6、7、8或9个数量级的
范围检测样本中分析物的浓度。21.如权利要求19或20所述的传感器，其中，传感器能够在从小于1pg/mL至大于100ng/mL、从小于0.1pg/mL至大于1μg/mL、或从小于0.01pg/mL至大于100μg/mL、或从小于1fg/mL至大于1mg/mL的范围中测量分析物的浓度。22.如权利要求19、20或21所述的传感器，其中，样本在施加到传感器之前不需要被稀释。23.如权利要求1
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22中的任一项所述的传感器，其中，样本是体液、组织提取物和/或细胞上清液。24.如权利要求23所述的传感器，其中，体液样本包括血液、血清、血浆、尿液、脑脊液或间质液，并且/或者组织样本包括活检样本。25.如权利要求1
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24中的任一项所述的传感器，其中，通过纳米结构的至少一个系列的光学可检测特性的改变来检测分析物的结合。26.如权利要求25所述的传感器，其中，光学可检测特性是色彩、光散射、折射或共振(例如，表面等离子体共振、电共振、电磁共振和磁共振)。27.如权利要求1
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5和9
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25中的任一项所述的传感器，其中，在纳米结构的第一系列中，结合分析物的个体纳米结构在结合或者单个分析物分子或者少于预定数量的分析物分子后被检测，由此样本中分析物的浓度如果存在于第一浓度范围内则根据第一系列中的已结合分析物分子的个体纳米结构的数量来确定。28.如权利要求6、7或27所述的传感器，其中，样本中分析物的浓度是通过相对于或者(i)未结合分析物的个体纳米结构的剩余数量或者(ii)第一系列中纳米结构的总数对第一系列中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：权奇敏，J，
申请(专利权)人：纳米马赛克公司，
类型：发明
国别省市：