聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG

【技术实现步骤摘要】
聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干制剂


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的冻干制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]肿瘤化疗后的非髓源性的中性粒细胞减少症是临床常见化疗并发症，也是肿瘤患者死亡的重要原因之一。重组人粒细胞集落刺激因子(rhG
‑
CSF)是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，能够促进粒细胞集落的形成，促进造血干细胞向中性粒细胞增殖、分化。对成熟的中性粒细胞可促进游走、吞噬、产酶、释放活性氧、杀菌能力和对外来异物的黏着作用。还可动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周。能使早期多能造血干细胞进入细胞周期，连日应用可促使骨髓造血干细胞进入外周血，然而重组人粒细胞集落刺激因子(rhG
‑
CSF)在机体内易受蛋白酶降解、半衰期只有1.3～4.2小时，需每日给药，而持续给药会引发药疹、发热、肌痛、骨痛等副作用，直接影响临床治疗效果，这极大的限制了其在临床治疗中的应用。
[0003]聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG
‑
rhG
‑
CSF)是将重组人粒细胞集落刺激因子与聚乙二醇结合而成，由于其N端经20KD单甲氧基聚乙二醇(Mpeg)化学修饰，使人粒细胞集落刺激因子蛋白被人体内蛋白酶接触和酶解的机会大为减少，与常规rhG
‑
CSF相比，血浆清除率减慢，半衰期明显延长达46
‑
62h，因此临床使用能减少给药次数，避免患者反复接受注射的痛苦，具有长效、不良反应少等优点。
[0004]目前美国Amgen公司已有注射液上市，商品名Neulasta，其中含有聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子、山梨醇、吐温20、醋酸、醋酸钠，其中山梨醇用于调节渗透压、醋酸缓冲盐可以维持pH在4.0左右，吐温20可以防止主药聚集，使注射液稳定，然而吐温20有较强的溶血作用，会增加用药的风险。
[0005]中国专利技术专利CN102028661B公开了一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针，该技术方案主要通过在处方中添加冻干保护剂，真空冷冻干燥制备，所述冻干保护剂选自甘露醇、精氨酸、甘氨酸中的一种或多种；所得产品在长期稳定性考察(25℃，RH60％)中，经12个月贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.60％、效价为1.89
×
108IU/ml；在加速稳定性考察(40℃，RH75％)中，经3个月贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.40％、效价为2.00
×
108IU/ml，在加速稳定性考察(50℃，RH85％)中，经1个月贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.20％、效价为2.01
×
108IU/ml；在加速稳定性考察(60℃，RH90％)中，经2周贮存，溶解后外观无色澄清、纯度95.50％、效价为1.84
×
108IU/ml。
[0006]然而传统的冻干技术，因缺乏液体形成过程，无法控制颗粒的大小，且能耗高，干燥时间较长，对产品质量的稳定性带来的挑战性与难度较大，成本的投入高。

技术实现思路

[0007]鉴于现有技术的不足，本专利技术拟提供一种稳定的聚乙二醇集落刺激因子冻干制
剂，将聚乙二醇集落刺激因子(PEG
‑
rhG
‑
CSF)进行冷冻喷雾干燥处理，以提高其在室温下的稳定性，缩短冻干周期。但单独将药物冷冻喷雾干燥处理，粘性太大，而且规格小，无法分装，即使分装后的产品，复溶时，也因为较强的静电作用，复溶较慢。
[0008]具体而言，本专利技术是通过如下技术方案实现的：
[0009]一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的喷雾冷冻干燥制剂，包含聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子和赋形剂，所述冻干制剂使用冷冻喷雾干燥法制备。
[0010]优选的，所述赋形剂选自山梨醇、果糖、木糖醇中的一种或多种；
[0011]优选的，所述赋形剂为山梨醇。
[0012]优选的，所述聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子与赋形剂的重量比为1：2
‑
30；进一步优选为1：2
‑
15；最优选为1:2～3。
[0013]优选的，所述喷雾冷冻干燥法，包括以下步骤：
[0014]1)将赋形剂和PEG
‑
rhG
‑
CSF共同溶解在注射用水中，经0.22μm滤膜过滤后，加入至喷雾瓶中，低温下喷雾冷冻，形成小冰晶；
[0015]2)将所述喷雾冷冻的小冰晶在低温低压下干燥，得到成品粉末。
[0016]优选的，步骤1)所述喷雾冷冻的温度为
‑
35℃～
‑
15℃，进一步优选为
‑
35℃～
‑
25℃。
[0017]优选的，步骤1)中用于喷雾冷冻的溶液中聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的浓度为5
‑
10mg/ml，山梨醇的浓度为20
‑
200mg/ml；进一步优选的，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的浓度为8
‑
10mg/ml，山梨醇的浓度为20
‑
125mg/ml。
[0018]优选的，步骤1)所述喷雾冷冻过程中，进料流量为10～30mL/min；进一步优选为15～25mL/min。
[0019]优选的，步骤2)所述的干燥过程，干燥温度为
‑
25℃以下；进一步优选为
‑
40℃～
‑
30℃。
[0020]优选的，步骤2)所述的干燥过程，干燥时空气压力为50Pa以下；进一步优选为30Pa以下；最优选为10～20Pa。
[0021]优选的，步骤2)所述的干燥过程，干燥时间为4～12小时。
[0022]所述聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子喷雾冷冻干燥制剂临床使用时，配备含有氯化钠、醋酸盐的专用溶剂，溶剂的pH范围为4.0～6.0，临床使用时将该冻干制剂与专用溶剂混合溶解后即可使用。
[0023]与现有技术相比，本专利技术取得的技术效果是：
[0024]1、所制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因喷雾冷冻干燥制剂，不含表面活性剂吐温20，用药安全性高。
[0025]2、所制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子喷雾冷冻干燥制剂，稳定性好，可以长期储存。
[0026]3、所制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子喷雾冷冻干燥制剂，分散性好，复溶时间短，用醋酸盐专用溶剂复配时，能快速恢复到冻干前的形态。
[0027]4、所制备的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子喷雾冷冻干燥制剂，制备工艺简单，生产周期短。
具体实施方式
[0028]下面通过实施例来进一步说明本专利技术，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干制剂，包含聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子和赋形剂，所述冻干制剂使用冷冻喷雾干燥法制备。2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述赋形剂选自山梨醇、果糖、木糖醇中的一种或多种。3.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子与赋形剂的重量比为1：2～30，优选为1：2～15。4.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述喷雾冷冻干燥法，包括以下步骤：1)将赋形剂和PEG
‑
rhG
‑
CSF共同溶解在注射用水中，经0.22μm滤膜过滤后，加入至喷雾瓶中，低温下喷雾冷冻，形成小冰晶。2)将所述喷雾冷冻的小冰晶在低温低压下干燥，得到成品粉末。5.如权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于，步骤1)中用于喷雾冷冻的溶液中聚乙二醇化重组人粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝贵周，王苗苗，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：