小檗胺在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了小檗胺在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。本发明专利技术具体涉及盐酸小檗胺在阿尔兹海默症治疗中的应用，表明了盐酸小檗胺显著地改善阿尔茨海默症小鼠的病理特征，提高阿尔茨海默症小鼠的学习记忆能力，对阿尔茨海默症具有一定的治疗作用。海默症具有一定的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
小檗胺在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及小檗胺在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer
’
s Disease，AD)，是世界上最常见的痴呆症，影响到全球多达3500万人。在临床上，老年人中更为常见，主要特征是患者表现出不同程度的记忆力和认知能力衰退。目前，我国人口老龄化的问题越来越严重，AD的发生严重威胁着老年人的身心健康。所以，对AD的预防和治疗已经引起了科学界的重视。当前，临床上只有有限的几种药物用于缓解AD的发展。
[0003]随着研究的不断深入，AD的发病机制也在逐步明确，针对阿尔茨海默症发生的早期学说已逐渐被证实。主要包括：细胞过度氧化使神经元受到损伤的氧化应激假说；Aβ的大量产生及聚集可导致复杂的病理级联反应，最终导致阿尔茨海默症等神经退行性病变的发生的β淀粉样多肽级联假说；过多的Aβ有可能导致Tau蛋白的过磷酸化，最终导致Tau蛋白与微管结合能力的降低从而引起细胞骨架的不稳定，从而形成神经原纤维缠结，引起神经细胞的损害及死亡的Tau蛋白假说；神经胶质细胞会释放白细胞介素
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1β(IL
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1β)，白细胞介素
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6(IL
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6)，肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)，白细胞介素
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8(IL
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8)，转化生长因子
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β(TGFr/>‑
β)等炎症因子，这会进一步激活未活化的神经胶质细胞，使炎症反应更加剧烈并损伤神经元，也使Aβ聚集进一步扩大炎症反应的炎症反应假说，神经血管假说以及代谢假说等。基因水平上的突变及其它感染性的病因，血脑屏障受损等都可以导致疾病的发生。
[0004]由于此前AD不可治愈，治疗倾向于缓解AD的症状以及减少退行性神经病变和细胞死亡。通过乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高大脑中乙酰胆碱的水平。一些治疗目的在于降低大脑功能所受侵害时间。非甾体抗炎药可减少由AD引起的神经炎症反应。抗病毒治疗可能减少主要由疱疹病毒，丙肝病毒等引起的与AD相关的病毒感染。锥体细胞病变，过度活化的小胶质细胞以及小胶质细胞的聚集也是AD的重要病理特征。
[0005]小檗胺，结构式如(I)所示，和莲心碱均为双苄基异喹啉类生物碱，是广泛存在于小檗属植物中的一种具有多种药理活性的天然产物。且盐酸小檗胺作为市面上较为成熟的制剂，已在临床上得到了广泛的应用，但是小檗胺用于治疗阿尔兹海默症还未见报道。
[0006]
技术实现思路

[0007]基于以上发病机制及相关病理特征，本专利技术的目的是初步探讨盐酸小檗胺是否与莲心碱一样能够抑制钙蛋白酶的表达，从而提高硒蛋白SelK的表达，发挥一定的抗阿尔茨海默症的作用，以便为AD的药物治疗和预防提供新的理论依据，造福更多的AD患者。
[0008]本专利技术提供小檗胺在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。
[0009]进一步的，本专利技术提供小檗胺在制备减少阿尔兹海默症患者脑海马组织中Aβ斑块形成的药物中的应用。
[0010]进一步的，本专利技术提供小檗胺在制备减少阿尔兹海默症患者脑海马组织中神经元纤维缠结形成的药物中的应用。
[0011]进一步的，本专利技术提供小檗胺在制备减少阿尔兹海默症患者神经细胞病变药物中的应用。
[0012]进一步的，本专利技术提供小檗胺在制备抑制阿尔兹海默症患者脑组织中钙蛋白酶表达药物中的应用。
[0013]进一步的，本专利技术提供小檗胺在制备促进阿尔兹海默症患者脑组织中硒蛋白K的表达药物中的应用。
[0014]本专利技术的有益效果是：小檗胺作为上市药物，属于叔胺碱，呈弱碱性，肠道吸收好，具有安全性高，毒副作用低的优点，且已形成良好的稳定剂型。本专利技术通过灌胃给药方式，给予对脑定位注射三氯化铝AD小鼠、腹腔注射D
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半乳糖和灌胃三氯化铝AD小鼠、APP/PS1双转基因AD小鼠三种AD模型小鼠进行盐酸小檗胺灌胃40天，对各组小鼠学习记忆能力、Aβ斑块的形成、神经元纤维缠结的形成、神经细胞病变等生理生化指标进行测定，取部分脑组织制作石蜡组织切片并通过免疫组织化学染色、甘氨酸镀银染色以及苏木精
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伊红染色进行组织变化研究，通过Western blot研究了盐酸小檗胺对三种阿尔茨海默病模型小鼠中calpain及SelK表达的影响。研究表明小檗胺能够显著降低或提升阿尔兹海默症的相关病理指标。本专利技术为小檗胺提供了一种新的药用用途，缩短了在治疗阿尔兹海默症新药研发的时间，节省了相关新药研发的经费。
附图说明
[0015]图1
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1是构建脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型。
[0016]图1
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2是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠逃避潜伏期的影响。
[0017]图1
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3是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠站台周围时间的影响。
[0018]图1
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4是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠穿越站台次数的影响。
[0019]图1
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5是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠Aβ斑块形成的影响(免疫组织化学染色结果，200
×
)。
[0020]图1
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6是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠海马锥体细胞的影响(HE染色结果，400
×
)。
[0021]图1
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7是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠神经纤维缠结形成的影响(甘氨酸镀银染色结果，400
×
)。
[0022]图1
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8是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠脑内Calpain蛋白表达的影响；
[0023]其中，a:为Calpain蛋白的电泳图，b:为Calpain蛋白表达量的柱状图。
[0024]图1
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9是盐酸小檗胺给药对脑定位注射三氯化铝AD小鼠模型小鼠脑内SelK蛋白表达的影响；
[0025]其中，a:为SelK蛋白电泳图，b:为SelK蛋白表达量的柱状图。
[0026]图2
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1是盐酸小檗胺给药对腹腔注射D
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半乳糖和灌胃三氯化铝AD小鼠模型小鼠逃避潜伏期的影响。
[0027]图2
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2是盐酸小檗胺给药对腹腔注射D
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半乳糖和灌胃三氯化铝AD小鼠模型小鼠站台周围时间的影响。
[0028]图2
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3是盐酸小檗胺给药对腹腔注射D
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半乳糖和灌胃三氯化铝AD小鼠模型小鼠穿越站台次数影响。
[0029]图2
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4是盐酸小檗胺给药对腹腔注射D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.小檗胺在制备治疗阿尔兹海默症药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：小檗胺在制备减少阿尔兹海默症患者脑海马组织中Aβ斑块形成的药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：小檗胺在制备减少阿尔兹海默症患者脑海马组织中神经元纤维缠结形成的药物中的应用。4.根据权利要求1所述的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈长兰，王海利，钱峰，吕晶，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：